壹生资讯-钟南山院士率领团队揭示新冠病毒包膜蛋白诱发气道上皮损伤与气道炎症的分子机制|研究速递

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钟南山院士率领团队揭示新冠病毒包膜蛋白诱发气道上皮损伤与气道炎症的分子机制|研究速递

2024-04-25作者：论坛报小璐资讯

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2024年3月25日，广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室钟南山院士与中山大学周文良教授团队在Nature旗下国际权威学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》在线发表了题为“SARS-CoV-2 envelope protein impairs airway epithelial barrier function and exacerbates airway inflammation via increased intracellular Cl− concentration”的原创性研究论文。该研究发现新型冠状病毒（SARS-CoV-2）包膜（envelope，E）蛋白可显著破坏气道上皮紧密连接，并通过抑制氯离子通道囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）的离子转运功能引发气道上皮细胞内氯离子异常累积，进而诱发气道炎症反应。该研究为揭示E蛋白在SARS-CoV-2感染过程中的致病机制提供了新的视角。广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室钟南山院士、关伟杰教授及中山大学生命科学学院周文良教授为论文通讯作者，实验室徐建邦博士后、关伟杰教授及中山大学生命科学学院张艺林副教授为论文第一作者。该研究得到了国家自然科学基金优秀青年科学基金项目、广州呼吸健康研究院-哈佛医学院联合科研专项项目、广东省钟南山医学基金会科研资助基金、广东省科技计划-广东省药用功能基因研究重点实验室等项目资助。此外，本研究在SARS-CoV-2感染的小鼠模型实验方面得到了实验室赵金存教授团队的大力支持。

图1. 研究论文首页截图

SARS-CoV-2感染引起的COVID-19曾一度引起了全球疫情大流行，对公共卫生安全和经济发展造成了重大威胁。尽管当前临床上对COVID-19的治疗药物需求相对减少，但在人类与SARS-CoV-2长期共存的大背景下，SARS-CoV-2引起呼吸系统损伤的机制和相关特异性药物的开发仍需持续推进。目前，SARS-CoV-2如何损伤宿主上皮屏障功能并引起持续性气道炎症发生发展的机制仍不甚明确。

作为黏膜固有屏障的重要组成部分，紧密连接广泛存在于上皮或血管内皮细胞间连接的最顶端，它将细胞的顶膜面与基底膜面分开，并通过形成天然物理屏障来维持细胞的极性和稳态。细胞紧密连接可受到病毒和细菌等病原体以及促炎介质的威胁，是多种病原微生物从细胞旁路侵入机体的先决条件。因此，由紧密连接结构和功能受损引起的屏障功能的改变会引起黏膜上皮通透性增加，进而推动了疾病的进展。本研究首次发现了SARS-CoV-2 E蛋白可导致多种紧密连接蛋白表达下调，进而破坏气道上皮的屏障功能。有趣的是，本研究发现SARS-CoV-2 E蛋白与宿主细胞紧密连接蛋白claudin-4和occludin之间存在直接相互作用，这提示了E蛋白对紧密连接的破坏可能存在更深层次的机制，值得进一步研究。

此外，本研究发现SARS-CoV-2 E蛋白虽然不影响CFTR的表达，但可通过上调磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）的表达，导致细胞内cAMP水平下降，从而通过抑制CFTR的功能引起细胞内氯离子稳态失衡，进而通过激活下游的氯离子敏感蛋白——血清糖皮质激素调节激酶1（serum glucocorticoid regulated kinase 1，SGK1）介导下游NF-κB炎症信号通路活化，最终诱导持续性气道炎症反应的发生。

图2. SARS-CoV-2 E蛋白破坏气道上皮屏障功能并通过细胞内氯离子调控呼吸道上皮炎症的机制模式

需要指出的是，该联合研究团队已在多种病原体模型中发现氯离子-SGK1信号通路可介导炎症反应迁延不愈，其中揭示SARS-CoV-2核衣壳（nucleocapsid，N）蛋白介导的持续性气道炎症病理新机制的研究论文以封面论文的形式发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，并入选中国科协第八届优秀科技论文。本研究在SARS-CoV-2 E蛋白中进一步证实了这一现象，并在此基础上，首次发现TLR2/4-JNK-AP-1信号也参与了氯离子信号的调节，从而丰富和完善了这一理论。虽然SARS-CoV-2的E蛋白和N蛋白通过不同的方式影响了CFTR离子通道的离子转运功能，但是有趣的是，二者殊途同归，都最终通过影响细胞内的氯离子水平进而诱发后续的炎症反应，进一步提示氯离子在细胞内可能发挥病理性第二信使的作用。这也为SARS-CoV-2感染所引起的气道炎症性疾病提供了新的干预靶点和防治策略。

来源：南山呼吸

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