壹生资讯-IMPROVE-HCM研究：“绿色节能”剂Ninerafaxstat或可成为下一个福音！

您已通过HCP身份认证和信息审核

(

IMPROVE-HCM研究：“绿色节能”剂Ninerafaxstat或可成为下一个福音！ | ACC.24名家解读

2024-04-28作者：论坛报木易资讯

原创

点评专家：浙江大学医学院附属第二医院谢小洁

2024年4月8日，在美国亚特兰大召开的ACC 2024最后一天，仍有诸多重磅研究结果公布，IMPROVE-HCM就是其中之一。该研究同步发表于JACC，通过随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床Ⅱ期研究，首次报道新型心脏线粒体调节剂Ninerafaxstat治疗nHCM患者安全且耐受性良好，尤其在心衰症状严重的患者中能显著降低V_E/VCO₂斜率和左心房大小。IMPROVE-HCM的主要研究者是来自美国马萨诸塞州柏林顿Lahey医院的Martin S. Maron教授。

研究背景

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是最常见的遗传性心脏病之一，人群患病率为1:500，死亡率低，主要治疗目标是改善症状和运动耐量。对于有症状的非梗阻性HCM患者（nonobstructive HCM, nHCM），目前常用药物（β-受体阻滞剂或钙通道阻滞剂）治疗无效，或受药物副作用的限制，迄今为止尚无获批特效药物。高达40%的nHCM患者会出现临床症状且显著影响生活质量。

HCM患者的肌小节功能异常会增加心肌细胞能量消耗，且由于微血管性缺血导致肥厚的心肌组织供氧障碍，最终导致心脏处于能量不足状态，严重影响心肌的松弛过程。左心室舒张功能受损是HCM患者出现症状限制和运动耐量降低的主要决定因素，可能是由于无法在运动时增加每搏输出量。因此，心脏能量代谢受损是一种重要的病理生理机制，也是改善症状和运动耐量的潜在治疗靶点。

Ninerafaxstat作为一种新型心肌细胞线粒体调节剂（cardiac mitotrope），通过竞争性抑制3-酮酯酰CoA硫解酶（3-KAT），使得心肌能量代谢由脂肪酸氧化转变为葡萄糖氧化，减少生成每摩尔ATP所需的耗氧量，进而提高心肌在缺氧环境下的代谢效能，类似于“绿色节能”。IMPROVE-HCM (Imbria-101 to Provide Optimal Ventricular Energetics in HCM; NCT 04826185) 作为一项Ⅱ期临床研究，在基线客观指标证明存在功能受限的nHCM患者中观察ninerafaxstat的安全性和耐受性，同时评估了一些临床疾病相关变量。

研究方法

主要纳入标准

① 18~80岁患者，临床诊断为nHCM：定义为舒张末期左心室壁厚度≥15 mm（或≥13mm且有HCM家族史或携带致病性肌节基因突变），静息和/或激发时无左心室流出道梗阻（流出道压力梯度峰值< 30 mmHg）；

② 年龄和性别预测峰值摄氧量pVO₂≤80%；

③ 基线LVEF≥50%，以便能进行后续的心肺运动试验（CPET），峰值RER≥1.05。

排除标准

① 未控制的原发性高血压；

② 6月内行室间隔减容术；

③ 中度或重度主动脉瓣狭窄和/或原发性二尖瓣疾病伴严重二尖瓣反流；

④ 已明确有类似HCM的浸润性或贮积性疾病；

⑤ 在过去的６月内有持续VT病史或临床确诊心肌梗死、ICD电击史或不明原因的晕厥；

⑥ 明确的严重阻塞性冠状动脉病变尚未血运重建；

⑦ 有慢性阻塞性肺疾病史或其他严重的肺部疾病；

⑧ 近6月内永久性或阵发性心房颤动需要复律治疗，或进行CPET时出现有症状的阵发性心房颤动，或存在可能影响运动耐量的非心脏疾病。

研究设计

这是一项Ⅱ期、随机双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。入选患者随机分为Ninerafaxsta组和安慰剂组。Ninerafaxsta组予Ninerafaxsta 200 mg BID治疗，安慰剂组予相同剂量安慰剂治疗。在基线和治疗12周后，所有受试者接受堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ-23）调查、心肺运动试验（CPET）、超声心动图检查、生物标志物和临床评估，完成为期2周的安全性随访。对于有明显心衰症状的患者（定义为基线KCCQ-CSS≤80）进行亚组分析。

研究终点

主要终点为治疗过程中突发的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）的发生率和严重程度，包括导致研究药物停药的不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）。次要终点为Ninerafaxsta疗效评估，包括Ninerafaxsta对极量和次极量运动耐量、摄氧量动力学、左心室舒张和收缩功能、症状和KCCQ评分，以及血清生物标志物的影响。探索性终点包括进一步评价运动反应、体重/体质指数（BMI）和生物标志物。

研究流程图

研究结果

安全性评价

根据入排标准共纳入67例患者，其中Ninerafaxstat组34例，安慰剂组33例。两组患者基线临床特征和影像学指标均无显著性差异。平均年龄为56.9±11.8岁，女性占55%。左室壁最大厚度为18.8±4.4 mm，LVEF 65.4±5.2%。心衰症状为NYHA Ⅱ级占59%，Ⅲ级占35%。峰值摄氧量pVO₂为19.2±3.9 ml·kg^-1·min^-1，预测值为60.5±10.1%。58%患者使用β-受体阻滞剂，32%患者使用钙通道阻滞剂。

研究结束时，11.8%（4/34）Ninerafaxstat组和6.1%（2/33）安慰剂组患者发生SAE；发生≥1次TEAE的患者分别为24例（70.6%）和20例（60.6%)。大多数TEAE是自限性，严重程度为轻至中度（如表2）。与安慰剂相比，Ninerafaxstat组患者治疗第12周时LVEF无显著改变。与基线相比，第12周的血压或心率也未发生显著变化。

有效性评价

心衰症状（KCCQ和NYHA分级）

研究结束时，Ninerafaxstat组KCCQ-CSS从67±23分增至72±20分，安慰剂组则从73±22分变为74±23分，两组间无统计学差异（图2）。但与安慰剂组相比，更高比例的Ninerafaxstat组患者KCCQ-CSS评分改善≥5分、≥10分和≥20分（36% vs 41%，18% vs 24%和3% vs 12%）。

在基线KCCQ-CSS≤80分的亚组分析中，Ninerafaxstat组KCCQ-CCS从52±16分增至64±18分，而安慰剂组则从59±19分变为61±23分，两组具有显著性差异（图2）。两组KCCQ-CCS评分改善≥5、≥10和≥20分的患者分别为57% vs 44%、38% vs 33%和19% vs 6%。Ninerafaxstat组患者NYHA分级改善≥1级的比例为15%，与安慰剂组（21%）无显著差异。

心肺运动试验（CPET）

从基线到第12周，Ninerafaxstat组V_E/VCO₂斜率（通气效率改善）从31.2±4.3下降至30.9±3.7，安慰剂组从32.7±5.1升至34.3±5.7，两组间有统计学差异（图3）。亚组分析显示，不管是基线KCCQ≤80患者（n=35），或是症状更严重的患者（基线NYHA Ⅲ级），与安慰剂组比较，Ninerafaxstat治疗均显著降低V_E/VCO₂斜率。V_E/VCO₂斜率的变化与KCCQ-CSS的改善程度呈显著负相关（P=0.04）。两组在治疗期间均不影响pVO₂和其他CPET指标。

心脏生物标志物

安慰剂组血清NT-proBNP从基线到第12周上升27% [中位数342 (181~785) ng/L vs 435 (98~816) ng/L]，Ninerafaxstat组血清NT-proBNP从基线到第12周下降39% [中位数401 (114~895) ng/L vs 244 (120~1114) ng/L]，但无显著性差异。

心脏舒张功能

从基线到第12周，Ninerafaxstat组超声心动图提示左心房大小从4.1±0.5 cm减至4.0±0.6 cm，而安慰剂组从4.1±0.8 cm变为4.3±0.7 cm，差异具有显著性。两组均不影响二尖瓣E/e’值。

研究结论

这项Ⅱ期临床验证研究首次报道新型心脏线粒体调节剂Ninerafaxstat治疗nHCM患者是安全且耐受性良好。在基线KCCQ-CSS≤80分和NYHA Ⅲ级的严重心衰症状患者中进行亚组分析，Ninerafaxstat显著改善nHCM患者V_E/VCO2斜率（可作为评估左室充盈压的间接指标）和左心房大小，同时观察到KCCQ-CSS评分上升和血清NT-proBNP降低趋势，为后续开展大样本Ⅲ期研究提供数据支撑，揭示以优化心脏能量代谢作为新型靶标治疗的临床应用前景。

谢小洁

浙江大学医学院附属第二医院心血管内科主任医师，博士生导师，浙江大学医学院附属第二医院心内科副主任，美国心脏病学院fellow（FACC）、美国心脏病学会BLS、ACLS和EP导师。

中华医学会心血管病分会心脏康复学组委员，中华医学会心血管病分会基础研究学组委员，中华医学会心电生理和起搏分会抗心律失常药物治疗学组委员，中国医师协会心血管分会转化医学学组委员。

第一季中国原创优秀临床研究展播投票火热开启！
投票截止时间2024年5月6日24时。

春风十里，不如你的参与，

千花万草，不及你的一票！

快来为你心仪的研究项目投票吧！

200 评论

知情同意书

IMPROVE-HCM研究：“绿色节能”剂Ninerafaxstat或可成为下一个福音！ | ACC.24名家解读

热门资讯

关于我们

中国医学论坛报微信矩阵

助力乡村振兴帮扶行动

友情链接