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【北大人民病例】不明原因的肝功能异常和腹痛究竟为何?

2019-05-14作者:论坛报小塔资讯
卟啉病

病例介绍

患者男性,40岁,主因“发现肝功能异常3年,腹痛半个月”于2018年5月29日入院。

  • 现病史  

患者3年前体检发现肝功能异常[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)在100-120 U/L之间,谷氨酰转肽酶(GGT)130-150 U/L之间],患者无乏力、纳差、厌油、体重下降等表现。遂于当地医院消化科进一步检查。

上腹部增强CT:早期肝硬化、脾大;生化:ALT 168 U/L,AST 107 U/L,GGT 321 U/L,碱性磷酸酶(ALP) 115 U/L,总胆红素(TBIL) 34 μmol/L,直接胆红素(DBIL) 9.5 μmol/L;血常规:白细胞(WBC)3.33×109/L,血红蛋白(Hb)134 g/L,血小板(PLT)94×109/L;乙肝五项、乙型肝炎病毒(HBV)DNA阴性,铜蓝蛋白正常、抗核抗体(ANA)弱阳性,病因未明,予保肝、降酶等治疗后复查肝功能无明显改善,长期口服复方甘草酸苷、熊去氧胆酸治疗。

1年前,患者就诊于北京协和医院门诊,完善检查提示:自身免疫指标[包括ANA、抗gp210抗体、抗Sp100抗体、抗线粒体抗体、抗线粒体IgG-M2抗体、抗可溶性肝抗原抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗肝细胞胞质I型抗体,血清IgG、IgA、IgM]阴性、铁代谢指标[包括血清铁、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度、铁蛋白]无异常,血浆游离血红蛋白7.4(0-5)mg/dL;红细胞脆性试验、α-1抗胰蛋白酶正常,外周血涂片:白细胞、红细胞形态正常、血小板减少。此后,患者辗转就诊北京多家三甲医院,肝硬化原因仍不明确,并逐渐出现血小板进行性下降(最低可达35×109/L)。

半个月前,患者无明显诱因出现中、重度持续性脐周绞痛,与进食、体位无关,影响夜间睡眠,伴严重便秘(5-7天排便1次,乳果糖口服通便无效,灌肠有效,排便后腹痛不缓解),患者无恶心、呕吐、呕血、黑便。就诊于上海某三甲医院,完善检查。

生化:ALT 279 U/L,AST 324 U/L,GGT 336 U/L,ALP 177 U/L, TBIL 262 μmol/L ,DBIL 225 μmol/L;血常规:WBC 3.33×109/L,Hb 134 g/L,PLT 94×109/L;凝血功能:凝血酶原活动度(PTA) 65%,D-二聚体正常;腹部增强CT:肝硬化、脾大、门脉高压,少量腹水;立位腹平片:腹部肠管充气扩张伴小液平;铜蓝蛋白、免疫球蛋白、转铁蛋白、血清IgG亚类、乙肝五项无异常。

间断予吗啡肌肉注射、苯巴比妥口服止疼,辅以保肝、利胆治疗,患者仍腹痛持续不缓解,多次查肝功能无改善、总胆红素水平进行性升高,住院期间无发热、呕血、黑便、尿量减少、意识障碍。

入院1周余前我科门诊就诊,完善自身免疫性疾病、遗传代谢病相关检测,结果尚未回报,为进一步诊治住院治疗。现患者自发病以来,否认精神、情绪改变,否认多汗、心动过速、吞咽障碍,精神、进食、睡眠差,10天内体重下降5kg。

  • 既往史  

患者37年前起开始出现双足趾、面部、双手皮肤日光照射后,出现皮肤灼热、疼痛,口服“祛痛片”治疗后疼痛好转,随后病变皮肤红肿、结痂,痂脱落后皮肤疼痛好转,周期持续3-4天,残留色素沉着、皮肤变硬。此后患者注意加强防护,每年发作1-2次。

25年前患“肺结核”,异烟肼+利福平抗结核治疗,已治愈。

2015年前每两年一次体检查肝功能、血常规、腹部B超均无异常。无心脏病、高血压、糖尿病病史,无长期大量饮酒史,无中药及保健品服用史。

适龄结婚,育有1子,儿子体健。无家族性遗传病、传染病史,父母非近亲结婚。

  • 查体 

体温 37.4℃,脉搏102次/分,呼吸18次/分,血压132/78 mmHg,数次疼痛评分8分(0-10分)。营养不良,强迫体位。皮肤粘膜及巩膜黄染,皮肤干燥、弹性减退,双手皮肤蜡样改变,手背、手指伸侧及桡侧皮肤色素沉着,手掌皮肤正常。口周皮肤纹路加深,牙齿可见点状棕色色素沉着。双肺呼吸音清,未闻及干湿性啰音,心率同脉率,律齐,无异常心音、心包摩擦音。腹平坦,无肠型、蠕动波,腹肌紧张,全腹无压痛、反跳痛。肝上界位于第五肋间,肝下界肋下未触及,剑突下2cm可触及,质韧,无压痛。脾脏位于肋下5 cm,无触痛。移动性浊音阴性,肠鸣音弱,2次/分,双下肢无水肿,神经系统查体无异常。

入院分析

患者中年男性,慢性病程,急性加重。根据患者临床表现,整体病程可分为两部分:① 原因不明确的肝功能异常、肝硬化;② 在肝硬化基础上出现的急性、持续性腹痛伴进行性加重的黄疸。故对其分析应从这两个角度进行。

  • 肝功能异常、肝硬化原因分析:

遗传代谢性肝病 患者中年男性,自幼年起有突出的日光照射后痛性皮肤损害-红肿、结痂、残留色素沉着。患者起病初期即存在肝硬化、亦提示慢性肝病长期结局。根据“一元论”,幼年起病的典型皮肤损害、慢性肝脏损伤,支持遗传代谢性肝病,尤其是卟啉病。但患者在此病程无典型腹痛,起病以前规律查体未发现肝酶异常,为不支持点。入院后可完善肝穿刺活检、基因检测明确诊断。患者既往无长期输血、院前铜蓝蛋白、血清铁、铁蛋白、α1-抗胰蛋白酶均无异常,故可基本排除肝豆状核变性、原发性/继发性血色病、α1-胰蛋白酶缺乏症。

自身免疫性肝病 患者病程中反复查转氨酶升高,伴GGT轻度升高,病毒性肝炎血清学阴性,2次自身抗体ANA阳性,考虑自身免疫性肝炎不能除外,但患者血清IgG不高,根据自身免疫性肝炎积分系统,需进一步肝活检明确诊断。

药物性肝炎 患者因肢体疼痛间断服用“祛痛片”改善症状,目前药物性肝炎不能除外,但患者服用总量小,不足以解释为肝硬化的原因。

慢性病毒性肝炎  患者慢性病程,发现肝硬化、转氨酶升高3年,伴GGT升高,需考虑慢性病毒性肝炎。但患者无病毒性肝炎家族史,无输血、手术、有创操作史。多次病毒学检查乙肝病毒表面抗原(HBsAg)均为阴性,HBV DNA阴性,抗-HCV阴性,故可除外慢性病毒性肝炎。

肝硬化、腹痛、黄疸病因分析

卟啉病活动 患者入院前腹痛特点突出,为脐周绞痛、急性发作,伴便秘,若卟啉病诊断成立,则需高度考虑该病活动。但患者起病前无精神刺激、饮酒、创伤、饥饿、药物使用等诱因,且既往长期病史中,急性皮肤病变时未合并腹痛,前后疾病特点不一致,不支持该诊断。

肠梗阻  患者具有急性脐周绞痛、便秘、肌紧张、肠鸣音弱,立位腹平片可见小液平,肠梗阻可能性大,患者既往无腹部手术史,腹部增强CT未见明显占位、肠道解剖结构异常。但肝硬化、门脉高压基础下,可能存在肠壁淤血、水肿导致的肠腔狭窄。另外,患者因腹痛不能进食,因电解质紊乱导致的麻痹性肠梗阻亦不能除外。

门脉血栓/肠系膜血栓  患者肝硬化、脾大、门脉高压,无诱因出现急性腹痛,与进食、体位均无相关,需警惕门脉、肠系膜血栓形成。但患者无便血,排便后腹痛不缓解,D-二聚体无升高,腹部增强CT未见门脉、肠系膜动脉内血管内充盈缺损,考虑该诊断可能性小。

自发性细菌性腹膜炎  患者存在肝硬化、腹水,短期内出现腹痛、查体腹肌紧张、肠鸣音弱,需考虑自发性细菌性腹膜炎,但患者无发热、体重增加、腹围进行性增加,考虑该诊断可能性小,可查腹水化验鉴别。

肝窦阻塞综合征  患者表现为急性腹痛、黄疸、少量腹水,需考虑肝窦阻塞综合征可能,但该病常发生于吡咯生物碱类药物服用、骨髓移植术后,患者无类似病史,且腹部影像学未提示肝静脉纤细、狭窄,考虑该诊断可能性小,可进一步肝活检明确诊断。

入院后进一步检查

血常规:WBC 6.52×109/L,中性粒细胞百分比(NEUT%)81.8%,红细胞计数(RBC)3.59×1012/L ,HB 98 g/L,PLT 68×109/L,红细胞压积27.8%(正常值40%-50%),平均红细胞体积77.4fL(正常值80-100 fL),平均红细胞血红蛋白浓度 353 g/L(正常值316-354 g/L),网织红细胞百分比5.39%(正常值0.5-1.5%)。

尿常规:尿胆红素3+,余无异常。

便常规+潜血:无异常。

生化:ALT 321 U/L,AST 377 U/L,GGT 266 U/L,ALP 159 U/L,白蛋白(Alb)35.1 g/L,钾(K)3.32 mmol/L,TBIL 492.9 μmol/L,DBIL 377.5 μmol/L。

凝血功能:凝血酶原时间14.9 s(正常值 9.4-12.5),凝血酶原活动度64%(正常值70%-120%),纤维蛋白原、活化部分凝血时间、D-二聚体正常。

C-反应蛋白(CRP)20.59 mg/L(正常值<8 mg/L);红细胞沉降率(ESR)33 mm/h(正常值<15 mm/h);降钙素原(PCT)1.22 ng/mL(正常值<0.5 ng/mL)。

微量电解质:血清锌8.11 μmol/L(正常值10.7-17.7 μmol/L),血清镁、血清铜、血钙、血清铁正常。

自身抗体谱:阴性。

血浆游离血红蛋白:7.3 mg/dL(正常值0-5 mg/dL)。

HBsAg、抗-HCV阴性,抗巨细胞病毒抗体、抗EB病毒抗体、EBV DNA阴性。

(北京协和医院)尿卟啉:弱阳性;红细胞游离原卟啉:55.2ug/gHb(正常值0-4.7μg/gHb);尿卟啉原:阴性;

基因检测:该患者在红细胞生成性原卟啉病(EPP)相关亚铁螯合酶FECH基因存在基因突变。

腹部盆腔增强CT:肝硬化,门脉高压,脾大,脾静脉、食道胃底静脉曲张,腹水;胆囊壁、结直肠肠壁水肿,考虑门脉高压静脉回流受阻所致可能;胆囊结石。

立位腹平片:腹部部分肠管积气,伴多发小液平。

因患者黄疸水平高,为肝穿刺相对禁忌证,故住院期间未给予肝穿刺病理活检。

QQ截图20190514100305.jpg

图1 患者入院后腹部影像学表现:图A,第2天,腹部腹部肠管散在积气;图B ,第12天,腹部部分肠管积气伴多发小液平;图C ,第16天,结直肠肠壁水肿,考虑门脉高压静脉回流受阻所致可能;图D ,第18天,结直肠肠壁水肿范围较前缩小

诊疗经过及转归

患者具有幼年起病的光过敏性皮肤损害,转氨酶升高、肝硬化,红细胞游离原卟啉水平升高,EPP相关亚铁螯合酶FECH基因突变,综合考虑,红细胞生成性原卟啉病诊断明确。根据EPP疾病特点及患者既往和此次发病特点不同,入院后腹部增强CT示结肠肠壁水肿,立位腹平片可见肠道气液平,考虑腹痛原因为肝硬化门脉高压、肠道淤血水肿形成肠梗阻导致。

入院后给予患者心电监护,嘱患者避免光线刺激;予头孢哌酮/舒巴坦3g(q8h)、奥硝唑0.5 g(q12h)抗感染。在入院后第3天予胃肠减压、禁食水、肠外营养、10%高糖3000-4000mL,qd热量支持;奥曲肽0.1 mg(q8h)皮下注射,卡维地洛6.5 mg(qd)鼻饲降低门脉压力。因患者置入胃管初期不能耐受,反复胃管脱出,引流效果不佳,在患者逐渐耐受胃肠减压后,从入院后第10天起,患者腹痛逐渐改善、消失,数字疼痛评分降低为3分,在第12天复查立位腹平片气液平消失,第18天复查腹部CT肠道水肿范围明显减小。

QQ截图20190514100228.jpg

图2 患者诊疗经过以及肝酶、胆红素、疼痛评分变化

患者病程中胆红素波动性进展,考虑与原发病活动、肝损伤加重相关。在腹痛改善后尽快恢复高热量、高糖饮食,同时复方甘草酸苷、多烯磷脂酰胆碱保肝、降酶,熊去氧胆酸250 mg,tid鼻饲改善胆汁淤积;西咪替丁200 mg(tid)控制原发病,同时间断新鲜冰冻血浆输注、血浆置换、胆红素吸附治疗,高胆红素血症仍无明显改善。患者肝硬化失代偿期,Child C级,终末期肝病模型(MELD)评分25分。终末期肝病有肝移植指征,于07月1日转往外院等待肝移植治疗。 

讨论

卟啉病,又称为紫质病,由血红素生物合成途径中特异酶活性缺乏,引起卟啉或其前体物质浓度异常升高,并在组织中蓄积,造成细胞损伤而引起的一类疾病。其发病率极低,约为5-10/10万人。在非洲十分罕见,与白种人相比,东亚人更常见。

与人类血红素合成有关的卟啉色素包括尿卟啉、粪卟啉和原卟啉。原卟啉与铁结合便形成血红素。合成血红素所需的酶主要存在于幼稚红细胞和肝细胞。血红素的生物合成过程需要8种不同酶的催化作用。除第一步δ-氨基-r-酮戊酸(ALA)合成酶外,其他步骤任何酶的缺乏均可导致不同类型的卟啉病。

红细胞生成性原卟啉病(EPP,OMIM:177000),是卟啉病的一种亚型,由于染色体18q21.3-22区域基因异常,导致血红素合成途径最后一种酶-亚铁螯合酶(FECH)完全或部分缺乏。该酶的主要功能是在亚铁分子的参与下,催化原卟啉IX转变为血红素。EPP患者FECH的活性仅为正常人的10-25%。FECH的缺乏或活性降低,将导致过多的原卟啉在红细胞、血浆、皮肤及肝脏内积聚。临床上,主要表现为日光照射性皮损、肝功能异常,无腹痛表现。本病发病率为1:20 0000-1:75 000。

EPP的皮肤损害常于3-5岁日晒后发病,临床特点是曝光部位日晒后5-30 min后出现急性灼痛性光敏感伴有红斑和肿胀等症状,继而糜烂结痂,留有瘢痕和色素沉着。口周有放射状萎缩性纹理称为假性皲裂。反复日晒部位如手背、关节骨突部位皮纹加深,呈蜡样增厚。

EPP的肝病,即为原卟啉性肝病,是一种胆汁淤积性肝病,是EPP最严重的并发症,可出现于5-20%患者中。由于原卟啉为脂溶性,需从肝脏中通过胆汁排泄到肠道,当其过量在肝脏积累时,引起胆汁排泌障碍,肝内原卟啉混合胆汁淤积、微胆栓形成。肝脏大体观为黑色,病理检查提示多量棕黄色至棕褐色泥沙状块状物质沉积于肝细胞、Kuffer细胞、肝窦及微胆管内,伴微胆栓形成;偏光显微镜显示特征性红色双折光及马耳他十字。EPP的肝脏损伤程度不同,包括轻度的肝细胞肿胀变性、进展性的肝脏疾病,甚至肝纤维化、肝硬化等终末期肝病。Anstey等人报道,约有3%的患者会出现不可逆的胆汁淤积性肝功能衰竭,需要肝移植治疗,移植过程中需要采用严格的滤光措施,滤去400-410 mm波长的光,并做好脏器保护。

作为一种罕见的遗传代谢性疾病,目前EPP尚无根治的有效方法。

首先应以预防危险因素为基础措施。保护皮肤,避免光照,可服用β-胡萝卜素。目前已研发出α-促黑素细胞激素的合成类似物,阿法诺肽(Afamelanotide),其通过增加黑色素生成并减少自由基生成和细胞因子生成,增加皮肤色素沉着,增加EPP患者对日光的耐受,其应用已在欧洲获批。其次,应避免可能诱发或加重病情的因素,如酒精、雌激素以及巴比妥类药物,在止疼治疗中,吗啡和芬太尼是安全的。医师在处方所有药物时均需明确,药物对卟啉病患者是否安全,具体可参照用药网站(和)。

对于肝病严重及快速进展者,目前综述的治疗方案主要根据EPP的致病机制进行(表1)。除此以外,亦有文献报道西咪替丁可降低患者TBIL及血浆中原卟啉水平。在本例患者中,我们先后给予患者高糖输注、UDCA、西咪替丁治疗,并联合血浆置换、胆红素吸附治疗,同时加强保肝、抗感染治疗,胆红素水平仍改善不显著,最终需肝移植改善肝功能。但肝移植仅可改善肝脏功能,不能减少骨髓中原卟啉来源,文献报道认为肝移植后联合骨髓移植可能为适合方案。

在临床工作中,我们需要提高对卟啉病这种罕见病的认识,对于EPP一级亲属,需加强基因检测和遗传咨询。已确诊的EPP患者,应接受至少每年1次的肝功能、血常规、血浆卟啉化合物水平的监测,并做好日光防护。医师处方前需核查所用药物对该类患者是否安全。对于出现严重肝病患者,应评估肝移植指征,必要时可肝移植联合骨髓移植序贯治疗。

表1 红细胞生成性原卟啉病的治疗方案及机制

QQ截图20190514100037.jpg

本例患者具有典型的光过敏性皮肤损害、肝功能异常。红细胞内游离原卟啉升高,基因检测可见明确的FECH基因突变,在排除其他病因后EPP诊断成立。随着肝损伤和胆汁排泄受损的进展,血浆、红细胞和肝脏中原卟啉水平增加,进而引起更严重的光敏反应及进一步肝脏损伤。肝硬化脾功能亢进缩短了红细胞寿命,从而刺激红细胞生成,进一步使骨髓原卟啉过度生成增加,因此肝病恶化和原卟啉产生和滞留增加,造成恶性循环,这可能是本例患者短期内出现黄疸快速进展的原因。从发病率和疾病严重程度上来讲,本病例在EPP中属罕见且重症病例。

值得一提的是,在本例患者既往病史中,EPP急性发作期仅表现为光敏性皮肤损害、肝功能异常,从未出现过腹痛。结合本病临床特点及患者既往表现,入院后腹盆腔CT提示门脉高压、结肠淤血水肿,经禁食水、胃肠减压、降低门脉压力治疗后腹痛改善,综合考虑,腹痛原因与EPP活动无关,而与肝硬化门脉高压、肠道淤血水肿、假性肠梗阻相关。这提示我们,在卟啉病患者出现腹痛时,需要根据不同疾病亚类的不同临床特点、患者合并症情况综合分析原因,不可以偏概全地用卟啉病固有腹痛的特点来解释病情,可能会贻误病情。

(本文原载于中国医学论坛报2019年5月16日D1~D2版,如需转载,请联系授权)

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