血管组 洪澜

    2020年在新英格兰杂志发表的“替格瑞洛与阿司匹林预防急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作患者的卒中复发以及死亡事件”临床研究（The Acute Stroke or Transient Ischaemic Attack Treated with Ticagrelor and ASA for Prevention of Stroke and Death, THALES）得出结论：对于轻中度卒中和高危短暂性脑缺血发作患者，替格瑞洛与阿司匹林联用能够降低卒中再发或死亡（主要有效性终点）的风险，但是也增加了严重出血（主要安全性终点）的风险¹。但是主要有效性终点与安全性终点有部分重叠（都包括了脑出血或者引起死亡的出血事件），以及使用风险比而不是绝对风险差值来展示试验结果。为了解决以上问题，THALES研究者对THALES的结果进行了二次分析，以求进一步阐明阿司匹林叠加使用替格瑞洛相较于单用阿司匹林，对于缺血性事件的预防作用以及由此产生的出血性事件风险，同时也进一步进行亚组分析以探寻不同人群的风险获益比。

     THALES试验纳入的是急性缺血性轻型卒中（NIHSS≤5分）或高风险的短暂性脑缺血发作（ABCD2≥6分或症状性动脉狭窄≥50%）的患者。患者年龄≥40岁，且需要在发病24小时内进行随机。研究主要的排除标准为：1. 心源性卒中； 2. 进行溶栓或动脉内治疗患者；3. 有指征使用除阿司匹林以外的抗血小板药物或抗凝药物的患者； 4. 既往脑出血史；5. 3天内计划进行颈部动脉干预的患者。

     THALES研究将患者随机分配至两组：

1.替格瑞洛+阿司匹林组： 第1天180 mg替格瑞洛负荷+300-325 mg 阿司匹林负荷，第2-30天 替格瑞洛 90 mg bid +75-100 mg阿司匹林，之后改为常规治疗。

2.安慰剂+阿司匹林组：第1天300-325 mg 阿司匹林负荷，第2-30天75-100 mg阿司匹林，之后改为常规治疗。

     所有患者随访至发病后60天。

     本次二次分析主要有两个终点，其一为主要缺血事件，包括缺血性卒中或死亡（致命性出血事件除外），其二为主要出血事件，包括颅内出血或其他致命性出血事件，两者互不重叠。

     研究分析发现，替格瑞洛+阿司匹林组与安慰剂+阿司匹林组相比，主要缺血事件的绝对风险差值为-1.19% （95%CI -2.07% — -0.3%），提示替格瑞洛+阿司匹林能够有效预防主要缺血事件的发生；主要出血事件绝对风险差值为0.29% （95%CI 0.10% — 0.48%），提示替格瑞洛+阿司匹林一定程度上增加了主要出血事件风险。将缺血/出血事件定义为引起mRS >1或mRS>2的缺血/出血事件，结果趋势不改变。根据年龄、性别、种族以及其他基线人口学/临床数据进行的亚组分析均不改变以上趋势。

    本次THALES试验的二次分析表明，替格瑞洛+阿司匹林相较于单用阿司匹林，虽然可能增加了一定程度的主要出血事件的发生，但有效地降低了主要缺血事件的发生，且预防缺血事件的获益超过发生出血的风险（4:1）。但是由于本次研究仅为研究结束后的二次分析，且主要出血事件的发生率较低，结果仍需要进一步临床试验来证实。

参考文献：

1. Johnston SC, Amarenco P, Denison H, Evans SR, Himmelmann A, James S, Knutsson M, Ladenvall P, Molina CA, Wang Y; THALES Investigators. Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA. N Engl J Med. 2020 Jul 16;383(3):207-217.