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18岁男孩，因病理诊断为睾丸间质瘤，即将面临手术切除双侧睾丸。
但术前会诊中，内分泌科医生提出了不同意见。
病理诊断结果会错吗？即使初次基因检测结果未显示出致病性明确的基因变异，为什么内分泌科医生坚持认为是肾上腺出了问题呢？
“诊疗提升”第5期特邀山东大学齐鲁医院侯新国教授，针对本期疑难病例诊治思路进行点评，并对相关诊疗知识进行补充、拓展，以飨读者。
本例21-羟化酶（21-OHD）缺陷症伴发双侧睾丸肾上腺残余瘤（TART），涉及一名18岁男性患者，其以双侧睾丸肿大为主诉，影像学和病理检查都提示睾丸肿瘤，已经准备手术治疗。
然而，在术前会诊过程中，内分泌科医生注意到患者孕酮及17α-羟孕酮（17α-OHP）水平显著升高，同时伴有皮质醇水平低下、促肾上腺皮质激素（ACTH）水平增高，以及肾上腺影像学上的异常表现。这些特征与单纯的睾丸间质瘤诊断不符。
在进一步的基因检测后，发现该患者CYP21A2基因存在复合杂合突变，确诊21-OHD缺陷症伴发双侧TART。
该患者经过糖皮质激素替代治疗后，病情得到了有效控制，从而避免了手术切除双侧睾丸。
21-OHD缺陷症是先天性肾上腺皮质增生症（CAH）中最常见的类型。部分21-OHD缺陷症患者会并发TART，临床极易被误诊，需要与睾丸肿瘤相鉴别，以避免不必要的手术。
本例患者为青年男性，表现出双侧睾丸肿物、双侧肾上腺肿物，影像学检查提示恶性肿瘤并转移可能，行左睾丸活检病理检查示睾丸间质肿瘤，拟行睾丸肿物切除手术。
尽管病理诊断是肿瘤诊断的“金标准”，也是临床医师确定患者临床诊断、治疗方案和评估预后的重要依据，但是当患者临床表现与病理结果不相符的时候，应该进一步探索真实病因，不能用“一元论”解释患者病情。
本例患者具有典型的内分泌异常特征：青春期发育提前、生长加速伴生精障碍；辅助检查示皮质醇水平降低，ACTH、17α-OHP水平升高；结合双侧肾上腺肿物、双侧睾丸肿物，需要排查CAH。
全外显子组基因检测（二代测序）未发现与疾病表型高度相关的致病性明确的变异，遂再次针对CAH进行相关基因检测[测序联合多重连接探针扩增（MLPA）]，测序报告CYP21A2基因呈杂合突变，确诊为CAH，21-OHD缺陷症伴TART。
21-OHD缺陷症伴TART的治疗方案主要为长期口服皮质激素替代治疗，既能应对肾上腺皮质醇分泌不足，又能抑制ACTH的过量分泌，进而遏制肾上腺增生，并可使睾丸残余瘤逐渐缩小。
予以本例患者地塞米松治疗，随访3.5年发现其睾丸肿物后较治疗前明显缩小。但是对于成人21-OHD缺陷症伴TART患者而言，睾丸一般已经发生了不可逆改变，即使瘤体缩小或通过手术摘除后，其无精症或少精症的状况依旧无法得以改善，仅有极少数患者可恢复生育能力。
CAH是一种常染色体隐性遗传疾病，其中约90％～95％的CAH由21-OHD缺乏引起。
21-OHD基因（CYP21）突变可导致21-OHD缺乏或活性降低，造成皮质醇生成不足，反馈性刺激垂体分泌ACTH增多，进而引起肾上腺皮质增生，雄激素分泌增多。
21-OHD缺陷症患者主要表现出肾上腺皮质功能减退、性分化发育异常等改变。
根据21-OHD缺乏程度，临床上将其分为经典型（失盐型、单纯男性化型）21-OHD缺陷症和非经典型21-OHD缺陷症，部分男性患者可无明显症状，部分出现青春发育提前、性毛早现、痤疮和生长加速伴生精障碍和生育能力下降。
17α-OHP水平增高是21-OHD缺陷症的重要特征之一，但仍需要与11-羟化酶缺陷症等其他CAH相鉴别。
2010年，美国内分泌学会发布的21-OHD缺陷症临床指南推荐将快速ACTH兴奋试验作为该病症的标准诊断试验。
由中国医学科学院北京协和医院史轶蘩院士主编的《协和内分泌和代谢病学》一书指出，中剂量地塞米松抑制试验可用于CAH与肿瘤所致雄激素过多的鉴别诊断：应用地塞米松后，CAH患者垂体ACTH分泌受到抑制，其17α-OHP和睾酮分泌减少至正常或接近正常水平；而在肿瘤引起的雄激素过多患者中则无此抑制现象。
TART是一种极罕见的睾丸良性病变，由威尔金斯（Wilkins）等于1940年首次报道。TART一般为双侧发病，其组织形态和功能均与肾上腺相似。文献报道指出，CAH合并TART的患病率约27％～47％。
目前，TART发病机制尚不明确，有学者认为TART来源于睾丸内残余的肾上腺皮质细胞巢，TART多见于ACTH控制不良的CAH患者，经过糖皮质激素治疗后，肿块可缩小；也有学者认为TART是由睾丸内的“肾上腺样细胞”或睾丸内多能干细胞分化而来。
TART是男性CAH患者性腺功能受损和不育的常见原因，其位于睾丸内，常因压迫周围健康的睾丸组织导致性腺功能减退或堵塞生精小管导致不育才被发现。
当CAH患者检测出睾丸结节时，应首先考虑TART，且需要与睾丸间质细胞瘤、支持细胞瘤和睾丸间质细胞增生等相鉴别。目前，超声检查被视为检测和随访TART的最佳手段。
CAH伴TART的治疗主要是利用外源性糖皮质激素抑制过高的ACTH水平，对于未成年患者，同时还要治疗由雄激素过多引起的男性化表现及终身高矮小，此二者不易兼顾。
关于糖皮质激素的选择，未成年患者需要使用对生长抑制作用较小的药物，故常用氢化可的松；而成人患者还可以选用中长效糖皮质激素，如地塞米松。
通常来说，经过糖皮质激素治疗后，ACTH水平会恢复正常，从而使肿块缩小甚至消失；若糖皮质激素治疗无效或肿块过大时，可采取手术治疗。
需要注意的是，成人睾丸一般已经发生了不可逆改变，即使瘤体缩小或被摘除后，无精症或少精症的状况依旧无法得到改善，不过也有极少数患者可恢复生育能力。
本病例资料完整，诊疗思路清晰，在病理诊断与临床表现不相符的情况下及时暂停手术，多学科协作深入探索可能的病因，最终在基因检测结果的支持下，明确诊断为21-OHD缺陷症伴TART。给予地塞米松治疗后，患者双侧睾丸肿物明显缩小，避免了不必要的手术。
尽管TART极少恶变，但其长期压迫睾丸会导致无精症或少精症，这对患者生活质量和社会心理有极大危害。对未成年CAH患者进行超声筛查能够检出早期病变，通过及时的治疗可以挽救睾丸功能，增高患者终身高，使其获得正常发育，提高患者生存质量，因此在临床工作中需要对此类疾病多加重视。
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