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作者：复旦大学附属华山医院 李翔

创新成果频出，诊疗探索不止。2025年，临床与科研领域深度协同、聚力攻关，推动头痛领域接连涌现突破性研究成果，为广大患者点亮康复希望。

岁末年初，我们特意为大家盘点本年度头痛领域的前沿动态与诊疗风向，帮助临床医生紧跟行业步伐，让疾病诊疗迈上新台阶。

偏头痛的全球性影响凸显了阐明其机制并开发针对性疗法的迫切性。2025年发表的重要研究涵盖了临床试验、神经影像学、神经科学以及多组学领域，为临床实践、外周与中枢机制以及偏头痛生物标志物提供了全新的视角。

业界普遍认为，在偏头痛急性发作期，早期干预更为有效。PRODROME试验此前已证实，在患者出现前驱症状时给予小分子CGRP受体拮抗剂——乌布吉泮，与安慰剂相比，其能更有效地预防中重度头痛的发生。对该试验的一项探索性分析进一步显示，乌布吉泮能显著减轻畏光、畏声、颈痛、疲劳以及思维迟钝等常见前驱症状。因此，这种早期治疗方案也可能使受前驱症状困扰的患者受益。虽然通常认为吉泮类药物的抗偏头痛机制主要在外周，而前驱症状则源于中枢神经系统（如丘脑）；但鉴于乌布吉泮能够穿透血脑屏障，其缓解前驱症状是通过直接作用还是间接作用，仍有待明确。

UNITE试验评估了CGRP单克隆抗体——瑞玛奈珠单抗对伴有重度抑郁障碍的偏头痛患者的预防疗效。这类共病患者在临床中很常见，但几乎总是被排除在关键的偏头痛临床试验之外。在本研究中，抑郁严重程度的改善是次要终点之一。结果显示，与安慰剂相比，瑞玛奈珠单抗不仅降低了偏头痛的发作频率，还显著缓解了抑郁症状。值得注意的是，抑郁症状的改善并不依赖于偏头痛频率的降低。考虑到CGRP单抗穿透血脑屏障的能力极弱，它们如何对精神类共病产生这种潜在的中枢效应，目前仍是一个未解之谜。

一项多模态神经影像学研究利用扩散张量成像（DTI）、超高场强（7T）功能磁共振成像（fMRI）以及针对神经炎症标志物¹¹C-PBR28的正电子发射体层摄影（PET）成像，对偏头痛患者脑干的三叉神经根切入区和三叉神经脊髓核进行了深入探究。与健康对照组相比，患者表现为三叉神经根切入区的各向异性分数（FA值）降低，并伴有¹¹C-PBR28 PET信号升高所反映的神经炎症增强；此外，fMRI显示三叉神经脊髓核的激活程度下降。

研究者认为，这些发现（主要集中在右侧）可能与该研究样本中右侧头痛症状较为普遍且严重有关，该多模态研究刻画了偏头痛患者三叉神经系统的微观结构改变、功能变化及神经炎症特征。

越来越多的证据表明，PACAP在偏头痛中发挥着重要作用。2025年的一项啮齿动物研究表明，PACAP-38主要通过激活并致敏脑膜伤害感受器中的Aδ纤维和C纤维，从而经由外周机制介导头痛，这一发现挑战了此前认为PACAP-38主要作用于中枢PAC1受体的观点。由于PACAP至少拥有4种受体（PAC1、VPCA1、VPCA2及MRGX2）和多种细胞内信号通路，其作用机制和位点仍需进一步研究。

然而，在人体研究中，阻断CGRP并不能有效预防由PACAP-38诱发的偏头痛发作，这表明PACAP-38在偏头痛病理生理中的角色独立于CGRP。从治疗角度看，PACAP是一个极具吸引力的预防性靶点，PACAP中和抗体（Lu AG09222和LY3451838）在Ⅰ期和Ⅱ期研究中已初显成效，尽管这些发现仍需更大规模的临床试验予以证实。

研究者试图利用复杂的机器学习模型，在传统多基因风险评分模型（仅考虑加性效应）的基础上，捕捉偏头痛中非加性和交互性的遗传结构。虽然这种方法有助于深入理解偏头痛的遗传架构，但目前该模型的表现尚不足以支持临床应用。

2025年的另一项研究探讨了与疾病状态（是否诊断为偏头痛）和疾病活动度（发作期与发作间期）相关的微小核糖核酸（microRNA），并研究了结合microRNA与遗传信息的复合模型是否能促进偏头痛的个体化诊断。这种创新的“液体活检”技术（通过血液生物标志物了解疾病生物学特征，无需进行侵入性脑组织检查）整合了偏头痛相关单核苷酸多态性的遗传风险评分，以及7种动态表达且与疾病相关的microRNA表达水平，该复合模型在独立验证集中的阳性预测值高达90%以上。这提供了一个概念性验证，即结合多组学数据与详尽的临床特征，是开发偏头痛精准医疗策略的关键。

综上所述，这些研究为长期以来关于“外周与中枢机制”的争论提供了新见解，深入探讨了PACAP的作用，并刻画了偏头痛复杂的遗传特性。总的来看，这些进展进一步强调了精准医疗的紧迫性，旨在为个体患者量身定制更有效的干预方案。

神经病理性疼痛在成年人中的患病率约为9%，主要由多种疾病引起，其中最为显著的是糖尿病神经病变。神经病理性疼痛所带来的“生物-心理-社会”负担，是将其与心理健康并列视为全球疾病负担主要诱因的关键因素。

2025年，《柳叶刀-神经病学》（The Lancet Neurology）发表了一项关于神经病理性疼痛干预措施随机对照试验（RCT）的更新版荟萃分析。自10年前的分析以来，此类RCT的数量增长了近1倍，已超过300项。尽管研究数量大幅增加，但治疗方案的建议基本维持不变：三环类抗抑郁药、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、加巴喷丁和普瑞巴林仍被列为一线药物。然而值得注意的是，这些药物的疗效表现并不理想，证据等级仅被评为“中等”。在神经调控治疗方面，唯一获得推荐（作为三线治疗）的是重复经颅磁刺激（rTMS）。

尽管临床前和临床研究投入了巨大资源并取得了显著成果，但神经病理性疼痛在转化医学领域仍面临巨大挑战，其原因复杂且受多重因素影响。为此，由国际疼痛研究协会（IASP）及各专业期刊编辑支持的ENTRUST-PE倡议正式启动，旨在解决影响疼痛研究可信度的各种挑战。尽管如此，突破性的基础与临床研究仍在推进，以下是2025年值得关注的重要成果。

Jil-il Kim及其同事提出了一种“体感类器官组装体”，该系统整合了源自人类多能干细胞的感觉、脊髓、丘脑和皮质类器官。这种多组件系统在体感通路的主要中继站之间建立了功能性连接和协调的网络活动，为研究人类特有的感觉回路动力学提供了新手段。通过引入与电压门控钠离子通道（Nav）1.7相关的SCN9A基因变异，该模型重现了功能缺失（LoF）和功能获得（GoF）突变在回路水平产生的后果，一旦其功能整合得到验证，该模型将成为探索分子水平的通道功能障碍如何转化为疼痛相关网络行为改变的重要框架。

Nageotte结节最早于1922年被描述为感觉神经元死亡后在背根神经节（DRG）内发育的非神经元细胞簇。Stephanie Shiers及其同事通过研究糖尿病周围神经病变器官捐赠者的DRG，利用现代分子和细胞分类学重新解读了这一现象。研究发现，糖尿病神经病变患者体内Nageotte结节的出现频率更高，证明感觉丧失不仅反映了长度依赖性神经病变，还反映了DRG的神经元死亡。这些结节由卫星胶质细胞和非髓鞘化施万细胞组成，伤害感受器的轴突会向这些结节内萌出，阐明诱导这种萌出的信号机制，可能为疼痛性糖尿病神经病变提供新的见解。

在神经病理性疼痛的研究中，神经-免疫信号传导通常侧重于免疫系统如何触发损伤并致敏外周轴突。然而，Sara Hakim及其同事的研究展示了免疫反应也具有保护作用。研究者利用表现为表皮小纤维丢失和热敏感性下降的肥胖及前期糖尿病小鼠模型发现，浸润坐骨神经的巨噬细胞（表达趋化因子受体CCR2）具有适应性保护功能——阻断这些细胞的募集反而会加速末梢轴突变性及热觉丧失。这些发现强调了免疫反应需要的是“重新平衡”而非“无差别阻断”，并可能产生包括靶向半乳糖凝集素3（Gal-3，介导上述巨噬细胞效应）在内的神经保护策略。

Huasheng Yu及其同事利用DRG神经元的深度单胞体核糖核酸（RNA）测序技术，绘制了一幅高分辨率转录组图谱，精细化了体感神经元的类型划分。通过在转录组引导的功能实验中将详细的分子谱与微神经电图相结合，该研究强化了分子身份与生理特性之间的对应关系，特别是在参与疼痛感知的人类A纤维群体中。这种转录组学与功能之间的机械联系，将感觉神经元亚型的界定推向了更深层的生理理解，为识别可作为神经病理性疼痛治疗靶点的特定纤维类型奠定了基础。

在临床表现上，神经病理性疼痛患者（尤其是长度依赖性多发性神经病变患者）常主诉持续性的灼痛，感觉神经元表达的热敏瞬时受体电位香草酸亚型（TRPV）1通道在表达或功能上的病理改变被认为是重要的病理生理因素。Eleonora Galosi及其同事通过小腿远端皮肤活检显示，主诉持续灼痛的患者，其表皮内神经纤维中的TRPV1密度显著高于无痛性糖尿病多发性神经病变患者。

数十年来，“生物-心理-社会”医学模式一直是慢性痛临床管理的核心准则。但在这一领域，神经病理性疼痛的管理可能落后于肌肉骨骼疼痛，且过度依赖药物治疗，疼痛及其后果具有高度的个体化和语境依赖性。

现有的多学科诊疗模式多是参考高资源医疗体系中的白人群体设计的，未必适用于其他族群。在新西兰，Cheryl Davies及其同事等共同创建了一个以社区为基础、以家庭为核心的疼痛管理计划，该方案对于改善其他受不平等医疗影响社区的疼痛护理具有借鉴意义，而这正是精准医疗中经常被忽视的一个维度。

2026年将迎来国际疼痛学会（IASP）的“全球抗神经病理性疼痛年”，这将是一个展示个体化医疗方法及有效利用最佳证据的契机。