患者女性，61岁，因“浮肿伴尿检异常10个月余”于2016年1月11日入院。

个人史、婚育史、家族史无特殊。

血压150/95mmHg，体温36.5℃，脉搏64次/分，体重65kg，身高153cm；全身重度水肿，腹水征弱阳性，全身浅表淋巴结未触及肿大，心律齐、听诊无杂音，双肺听诊无干湿啰音。

Hb 84g/L，红细胞（RBC）2.86×10¹²/L，WBC 2.7×10⁹/L，红细胞平均容积（MCV）88.5fl，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）338g/L，网织红细胞1.09%，外周血涂片未见破碎、异形红细胞。

Alb 34.5g/L，Glo 19.6g/L，尿素氮（BUN）11.7mmol/L，Scr 104.3μmol/L，血清尿酸（UA）535μmol/L，胆红素正常。

抗核抗体（ANA）1∶128、抗双链DNA抗体（A-dsDNA）阴性，补体C3 0.389g/L、C4 0.1g/L；血游离κ轻链31.36mg/L、λ轻链57.05mg/L，κ/λ 0.55；抗核抗体谱、抗磷脂酶A2受体抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）均阴性，乙型肝炎表面抗原及丙型肝炎表面抗体均阴性，冷球蛋白233.30mg/L，NT-proBNP 577.10pg/ml。免疫固定电泳见IgG λ单克隆免疫球蛋白条带（图1）。

图１ 免疫固定电泳

图见IｇＧλ单克隆条带（↖）

尿蛋白定量 4.53g/24 h，尿沉渣红细胞计数160万/毫升（多形型）；N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）26.1U/（g.Cr），视黄醇结合蛋白（RBP）0.3mg/L，溶菌酶（Lys）1.1mg/L；尿游离轻链κ 12.67mg/L，λ 6.83mg/L，κ/λ 1.85；尿本周蛋白阴性。

心脏超声示射血分数（EF）55%、室间隔厚度11mm、左室后壁厚度10mm，左室舒张功能减低。双肾超声示左肾112mm×55mm×56mm，右肾124mm×55mm×62mm，双肾结构可，右肾上腺见一大小约50mm×50mm的类圆形无回声区，其内可见分隔，界清。

头颅、骨盆平片未见异常。病理皮肤脂肪组织刚果红及游离轻链染色均阴性。骨髓细胞学检查示浆细胞5%，其中幼浆0.5%；骨髓活组织检查示右髂后上棘穿刺组织示骨髓增生活跃，伴浆细胞增生。免疫组化标记增生细胞示CD138（2+），CD38（2+），CD20 散（+），CD3 散（+），κ（3+），λ（3+）（2015年12月外院骨髓穿刺示骨髓增生活跃，粒系呈刺激性表现，红系、巨核系均活跃，反应性浆细胞 7.5%，未见幼浆）。

肾组织光镜示皮质及皮髓肾组织各1条。66个肾小球6个球性废弃。余正切肾小球体积显著增大，系膜区重度增宽，形成结节，毛细血管袢开放欠好，袢内内皮细胞增殖，中性粒细胞及单个核细胞浸润5~25个/球，致袢腔堵塞，囊壁节段增厚。过碘酸六胺银染色法-三色染色（PASM-Masson）示肾小球系膜区较多嗜复红物沉积，较多外周袢分层。肾小管间质慢性病变轻度，灶性肾小管萎缩、基膜增厚，急性病变轻度，灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，管腔内见蛋白管型，间质灶性单个核细胞及浆细胞浸润，间质少量出血，纤维化+。动脉未见明确病变（图2）。肾组织刚果红染色阴性。

图2 光镜下肾组织病理改变

A 肾小球系膜区重度增宽，结节形成（↖）（PAS×400）；

B 肾小球弥漫增生，系膜区可见较多嗜复红物沉积（↖）（Masson染色×400）

免疫荧光IgG++、C3++、C1q++，弥漫分布，呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢。IgA、IgM阴性。IgG1++，呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢。IgG2、IgG3、IgG4阴性；轻链染色λ+，弥漫分布，呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢，κ链阴性（图3）。

图3 肾组织免疫病理

A IgG1++，呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢 [免疫荧光(IF)×400]；

B λ轻链+，呈颗粒状弥漫分布于系膜区及血管袢（IF×400）

电镜肾小球系膜区显著增宽呈结节状，系膜细胞增殖，系膜区见高电子密度致密物沉积（ED），高倍镜下未见特殊结构。毛细血管袢开放欠好，结节状的系膜区挤压外周袢，可见双轨形成。袢内内皮细胞肿胀，中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞浸润，炎性细胞侵入至内皮下，数处内皮下疏松、区域增宽，多处袢腔堵塞。内皮下亦见ED，但上皮侧未见。肾小球足细胞足突融合（50%~60%）（图4）。

图4 肾组织超微结构改变

肾小球系膜区电子致密物沉积（红色↖），毛细血管袢腔内中性粒细胞浸润、阻塞袢腔（蓝色↖）（电镜）

患者诊断为伴单克隆IgG1沉积的增生性肾小球肾炎（PGNMID）。入院后患者接受降压、利尿、纠正贫血、保肾治疗。体重由65kg降至60kg，血压130/70mmHg，尿蛋白由4.53g/24 h降至1.22 g/24 h，胸闷症状改善。患者血M蛋白阳性，临床排除淋巴瘤、白血病，考虑异常M蛋白来源于单克隆浆细胞，建议患者接受硼替佐米或沙利度胺联合地塞米松（TD）化疗。患者因经济原因选择TD方案治疗。2016年1月25日，患者开始接受TD方案（沙利度胺50 毫克/晚，地塞米松 40 毫克/周）治疗。服药后患者诉轻度恶心、纳差、便秘，对症处理后好转，余无不适。1个月后尿蛋白由1.22g/24 h降至0.70g/24 h。2016年12月开始尿蛋白持续转阴，SCr、Alb恢复正常，尿检异常完全缓解；血游离轻链恢复正常，血M蛋白未转阴，血液学达到部分缓解。（图5、图6）

图5 随访期间血游离轻链差值（dFLC）、

血肌酐的变化

图6 随访期间血白蛋白、

24小时尿蛋白定量（Upro）的变化

61岁女性患者，病程10个月，病史特点如下：①水肿伴尿检异常、高血压、双肾体积增大；② 补体C3、C4下降，ANA 1∶ 128，A-dsDNA阴性 [患者存在尿检异常伴补体下降（C3 0.22g/L、C4 0.07g/L）]；③正细胞正色素性贫血；④左心功能不全；⑤ 血M蛋白阳性，血游离轻链异常。

同时出现这两者的疾病主要包括：狼疮性肾炎、膜增生性肾小球肾炎、C3肾小球病、冷球蛋白血症肾损害、亚急性感染性心内膜炎相关肾损害等。

患者补体低、ANA 1∶128，有贫血、蛋白尿，需考虑狼疮性肾炎的诊断，患者虽然有贫血，但无溶血的临床表现，网织红细胞不高，MCV及MCHC正常，因此贫血为正细胞正色素性、非溶血性贫血；A-dsDNA、抗可溶性抗原（ENA）多肽谱均阴性，且肾活检免疫荧光示单克隆免疫球蛋白沉积而非满堂红表现，排除狼疮性肾炎。

冷球蛋白血症肾损害多表现为补体降低，患者冷球蛋白轻度升高，需考虑该诊断；但冷球蛋白肾损害电镜可见电子致密物呈管状或纤维状排列，光镜可见毛细血管袢腔内栓子，患者肾活检未见上述特征性表现，不符合冷球蛋白血症肾损害。

亚急性感染性心内膜炎相关肾损害多发生于已有心瓣膜病变或人造瓣膜置换术后的患者，表现为发热、心脏杂音、贫血、栓塞、心律失常等，细菌抗原和抗体形成免疫复合物沉积在肾小球导致肾损伤，消耗补体导致 C3、C4降低；患者病程中有发热、贫血、心功能不全、补体降低，须考虑此病，但患者无持续发热，心脏超声未见瓣膜赘生物，听诊心脏无杂音，因此排除该诊断。

患者血M蛋白阳性、有贫血，需要排除淋巴瘤、白血病，患者无浅表淋巴结肿大、无骨痛，白细胞及血小板正常，骨平片、胸部CT、腹部超声未见异常，骨髓细胞学及骨髓活检未见明显异常，因此排除淋巴瘤、白血病。

肾活检示膜增生性肾小球肾炎，免疫荧光IgG++、C3++、C1q++，不符合C3肾小球病。IgG λ型血清M蛋白阳性，肾小球亦存在IgG λ单克隆免疫沉积，与血清M蛋白一致，存在单克隆免疫球蛋白沉积的肾小球疾病主要包括：单克隆免疫球蛋白沉积病（MIDD）、免疫球蛋白轻链（AL）型淀粉样变性、PGNMID、I型冷球蛋白血症。但患者皮肤脂肪组织、肾组织刚果红染色均正常，偏振光下无典型的绿色双折光，排除AL型淀粉样变性；免疫荧光免疫球蛋白仅沉积于肾小球，而且不沿小管基底膜沉积，因此排除MIDD。患者免疫荧光表现为单一亚型轻链和单一亚型重链，电镜下见电子致密物无序沉积，最终诊断PGNMID。

本例患者诊断为PGNMID，这是一类由单克隆IgG沉积于肾脏导致的增生性肾小球病变，免疫荧光染色仅单一 IgG亚型和单一轻链沉积，电镜下为颗粒状电子致密物沉积，但其沉积方式不同于MIDD，PGNMID为完整的单克隆IgG重链和轻链沉积于肾小球，而MIDD是单一重链或轻链的片段沉积于肾小球基膜内侧缘和肾小管基膜外侧缘，MIDD可累及其他脏器，如心、肝等，PGNMID则无肾外受累。PGNMID于2004年首次报告，其后单克隆IgA、IgM沉积的增生性肾小球肾炎也陆续有报告。

国外研究报告PGNMID占自体肾活检的0.07%~0.17%;国内研究报告PGNMID占自体肾活检的比例为0.14%。该病是免疫复合物介导的膜增生性肾小球肾炎（MPGN）的主要类型之一，约占22.3%。有研究表明其发病率低可能与既往未对MPGN患者常规进行肾组织单克隆免疫球蛋白亚型染色有关。国外报告PGNMID以中老年为主，＞50岁的占65%，女性占62%；国内报告的PGNMID 也以中老年发病为主，肾活检时平均年龄49.8±10.9岁，最小的31岁。临床约半数为肾病综合征，77%的患者有血尿，确诊时SCr平均244.87μmol/L，27%的患者补体[C3和（或）C4]偏低。PGNMID患者血清M蛋白阳性率低，因此PGNMID通过血清M蛋白检测敏感性差，病程中需要反复监测血清 M蛋白及血游离轻链。PGNMID肾小球的病理改变以膜增生性病变为突出表现，但也可表现为系膜增生性病变或不典型膜性病变；免疫荧光肾小球以IgG、C3沉积为主，IgM、IgA阴性，近年也有单克隆IgM和IgA沉积的报告。电镜下见肾小球系膜区、基膜内皮下伴或不伴上皮侧电子致密物颗粒样沉积，超微结构类似于免疫复合物介导的肾小球肾炎，电子致密物不伴特殊纤维样、管状结构。特殊染色示完整的单克隆免疫球蛋白轻链和重链沉积，IgG亚型以IgG3最为常见，轻链以κ链最常见。对于尿检异常，肾功能不全伴双肾增大的患者，以及对常规治疗反应差，伴或不伴低补体血症和贫血的中老年患者，须警惕PGNMID，确诊依靠肾活检并须完善肾组织IgG亚型、轻链染色、电镜以及血游离轻链、血免疫固定电泳等检查。

目前PGNMID最佳治疗方案仍不清楚。纳斯尔（Nasr）等在2009年报告了PGNMID患者的治疗和随访，4/9例接受血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和（或）血管紧张素转换酶抑制剂（ARB/ACEI）治疗患者尿蛋白部分改善；2/18例接受激素和（或）免疫抑制剂治疗者完全缓解；2例应用沙利度胺联合激素和（或）硼替佐米治疗无效。2011年报告1例PGNMID合并多发性骨髓瘤（MM）患者接受激素联合沙利度胺治疗无效。上述3例接受沙利度胺治疗的PGNMID的患者，文章中未描述治疗时间及用药剂量，我们的临床研究显示，TD方案治疗PGNMID的中位缓解时间为5.5个月，适量增加沙利度胺剂量可提高缓解率。目前接受利妥昔单抗治疗PGNMID的报告相对较多，2例慢性淋巴细胞白血病相关的PGNMID的患者接受利妥昔单抗治疗后尿蛋白明显减少，肾功能改善。也有报告利妥昔单抗治疗肾移植复发PGNMID患者，肾功能明显改善。PGNMID的预后总体较差，25%的患者在诊断后3年内进入终末期肾病（ESRD），肾移植后往往在3～6个月内复发。一项纳入37例患者的回顾性研究，利用多变量分析结果显示，肾小球硬化比例是ESRD的唯一独立预测因素。

本例患者应用TD治疗后，肾脏达到完全缓解，血液学中血游离轻链达到正常，血免疫固定电泳检测仍可见单克隆免疫球蛋白条带，血液学达到部分缓解。据我们所知，这是世界上第一例应用TD方案治疗PGNMID，肾脏获得完全缓解的病例。沙利度胺是具有抑制新生血管生长作用的谷氨酸衍生物，在过去的50多年中，沙利度胺从一个臭名昭著的严重致畸药物蜕变为治疗麻风和MM的良药。1999年沙利度胺首次用于MM的治疗，并证实沙利度胺对传统或高剂量化疗耐药的MM有效，治疗缓解率达30%。随后，TD应用于MM的治疗，结果证实联合使用地塞米松可以进一步提高MM的缓解率。目前，以沙利度胺为基础的治疗方案已被指南推荐作为治疗MM的备选方案之一。研究者认为沙利度胺可能具有多种作用机制，包括抑制血管的新生、抑制骨髓瘤细胞增殖、调节黏附因子的表达及调节机体免疫状态等。2016年我们发表了关于TD方案对AL型淀粉样变性的疗效和安全性评估，该研究共纳入63例患者，37例患者取得血液学反应，总体血液学缓解率为58.7%，23例（36.5%）患者获得器官缓解；常见不良反应包括外周神经病变、胃肠道反应、乏力、皮疹等。结果提示，TD方案对AL淀粉样变性的初次治疗有一定疗效。

本例血清M蛋白阳性的PGNMID患者，选择针对浆细胞的TD方案化疗，肾脏获得完全缓解，血液获得部分缓解，为此类患者的治疗提供了新的思路。