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【ASH 2024】邱录贵/易树华教授团队：TENT5C作为SMARCA2靶点，通过调节ATP代谢参与MCL中BTK抑制剂耐药

2024-12-11作者：论坛报沐雨资讯

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当地时间12月9日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵/易树华团队在第66届美国血液学年会（ASH 2024）发表口头报告，阎禹廷医生在大会分享了SMARCA2缺陷相关的BTK抑制剂耐药机制相关研究结果，该研究发现，TENT5C作为染色质重塑因子SMARCA2的靶点，通过调节ATP代谢参与套细胞淋巴瘤中BTK抑制剂的耐药。

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阎禹廷医生在ASH 2024发表口头报告

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背景

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种具有高度临床异质性的不治之症。BTK抑制剂（BTKi）的应用改善了MCL患者的预后，但大多数患者仍在几年内发生疾病进展，且那些复发的MCL患者对现有的挽救治疗反应不佳。阐明MCL的耐药机制、早期识别耐药群体以及探索可作为靶点的关键基因和联合治疗策略对于改善这些患者的预后至关重要。

方法

本研究构建了SMARCA2敲除和过表达的稳定细胞系（Jeko-1 SMARCA2sh、Jeko-1 SMARCA2OE、Z138 SMARCA2sh、Mino SMARCA2sh），并诱导了伊布替尼耐药的细胞系（Z138-R、Z138-R SMARCA2OE）。

本研究在体外和体内验证了SMARCA2对细胞增殖、细胞周期、通路异常以及对伊布替尼敏感性的影响。在伊布替尼处理前后，研究者对SMARCA2sh细胞系进行了转录组学和ATAC测序。通过检测ATP释放、氧气消耗、线粒体膜电位和ROS产生，评估了SMARCA2sh和SMARCA2OE细胞中的线粒体功能。此外，本研究还评估了异银杏内酯（IGK）单药治疗或与伊布替尼联合治疗在体外和体内对SMARCA2sh或伊布替尼耐药的MCL细胞的抗MCL活性和作用机制。

结果

2022年发表的初步研究对134个MCL患者样本进行了WES分析，对62个MCL患者样本进行了RNA测序，分析发现SMARCA2的缺失或低表达与MCL进展、BTKi耐药和患者存活时间缩短相关。本次的体外和体内研究证实，SMARCA2的下调促进了MCL细胞增殖，延长了细胞周期的S期，并降低了对伊布替尼的敏感性。

SMARCA2sh细胞有ATP水平升高、氧气消耗增加和ROS水平下调。伊布替尼抑制了ROS水平，但在SMARCA2sh细胞系中，其抑制效应减弱，导致对伊布替尼产生耐药性。来源于患者的原代细胞实验证实，在SMARCA2缺失的患者中，伊布替尼对ROS的抑制效应减弱。

对SMARCA2sh细胞系的RNA-seq和ATAC-seq数据以及患者样本的RNA-seq数据进行联合分析表明，SMARCA2调节的通路在ROS产生、ATP代谢和线粒体内膜相关通路中富集。此外，SMARCA2的下调导致TENT5C基因内含子区域可及性降低，同时TENT5C表达下调的H3K27me3抑制性修饰水平更高。

在SMARCA2sh细胞系中过表达TENT5C导致细胞增殖减少、ATP水平降低、ROS水平上调，并恢复了对伊布替尼的敏感性。这些结果也通过在SMARCA2OE细胞系中敲除TENT5C得到了验证。

在小鼠模型的肿瘤组织中进行的多色免疫组化和MCL细胞系的免疫荧光实验显示了TENT5C/FAM46C与ATP5A和SLC25A5在线粒体中的共定位。共免疫沉淀实验进一步证实，FAM46C可能通过与ATP5A和SLC25A5相互作用，调节ATP合成和ADP/ATP转化，从而影响药物耐药性。

已有报告指出IGK在FAM46C敲除的骨髓瘤细胞系中有效。本研究的体外实验展示了IGK和伊布替尼的协同治疗效果。从机制上来说，IGK抑制ATP水平，恢复ROS产生，激活BCR信号通路，从而在SMARCA2sh和Z138-R细胞系中逆转了对伊布替尼的耐药性。

最后，本研究使用细胞系衍生异种移植（CDX）和患者衍生异种移植（PDX）模型进一步验证了IGK和伊布替尼的协同效应。

结论

SMARCA2缺失的套细胞淋巴瘤（MCL）患者生存预后较差，BTK抑制剂耐药率高。本研究首次探讨了SMARCA2缺陷相关的BTK抑制剂耐药机制，结果发现SMARCA2通过调控TENT5C基因的可接近性和表达水平，进而激活氧化磷酸化信号通路，调节ATP代谢过程，这对MCL的增殖以及BTK抑制剂耐药性的产生具有重要影响。

值得注意的是，我们可以通过抑制TENT5C降低ATP的产生，能够增强伊布替尼的治疗效果，并与伊布替尼展现出显著的协同作用。这些开创性的发现为克服MCL中BTK抑制剂耐药性的挑战，提供了新的治疗靶点及策略，具有重大的临床意义。

（沐雨译，阎禹廷医生审校）

来源：中国医学论坛报今日血液

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