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口服抗凝药对于静脉溶栓后的安全性如何？

2023-04-10作者：论坛报沐雨资讯

非原创

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南京大学医学院附属金陵医院刘锐

在这项采用IVT治疗急性缺血性卒中患者的国际多中心回顾性队列研究中，服用DOACs的患者未调整的sICH率为2.5%(95% CI, 1.6-3.8)，而未使用抗凝剂的对照组患者为4.1% (95% CI, 3.9-4.4)。

调整后，近期使用DOAC(48小时内)与sICH风险增加无关，无论患者是根据DOAC血浆水平选择的，还是idaruci-zumab逆转的，或两者都没有选择策略。

2020年的一项荟萃分析发现，在接受IVT治疗的缺血性卒中患者中，先前服用DOACs似乎不会增加缺血性脑出血的风险。与这一观察结果一致，2022年对美国《中风登记指南》(Get with the Guidelines-Stroke Registry 2)的分析发现，中风发作前7天内DOACs摄入与脑卒中无关联。

然而，这些研究的主要弱点是只纳入了一小部分在过去48小时内被证实摄入的患者，而国际指南建议在这段时间内不使用静脉注射。报告发现，25名患者中只有2名(8%)的最后一次DOAC摄入是在48小时内，而不是在48小时内的8例在入院前24小时内最后一次摄入DOAC的患者发生颅内出血。

此外，关于这些患者的选择策略(包括血浆水平测量)的细节没有提供。因此，该研究专门针对在过去48小时内记录最后一次服用DOAC的患者人群。

IVT仍是缺血性脑卒中患者再通治疗的基石，并伴有机械取栓。基于像本研究这样的大型前瞻性观察性研究，一些以前的禁忌证，包括双联抗血小板治疗，已被消除或变得不那么严格(例如，IVT现在不是最近接受VKA治疗的患者的禁忌证，如果他们的INR小于1.74)。

考虑到在一级和二级预防环境下，服用DOACs的患者发生颅内出血的风险较VKA低，并支持实验数据，因此，DOACs可能并不真正代表IVT的禁忌证。

鉴于IVT在功能结果方面的既定好处，本分析主要集中在安全性，即颅内出血的风险，这是IVT的一种致残和可怕的并发症。然而，这意味着假设在服用DOACs的患者中IVT的获益程度相似。

我们发现，与对照组相比，近期服用IVT治疗的DOACs患者发生颅内出血的风险降低，这可能与这种情况下的感知风险相反。

事实上，所有3种选择策略的点估计值都表明，与对照组相比，重度脑出血的概率更低。近期服用DOACs的患者颅内出血发生率低的一个潜在解释可能是选择偏倚。这意味着临床医生可能只对近期服用DOACs且发生ICH概率较低(即治疗窗口较早或无严重白质高强度)的患者提供IVT。

然而，从症状出现到治疗的时间和患者的特征(如年龄较大)并不支持这一假设。第二，残留和未测混杂可能解释观测到的结果。尽管近期服用DOACs的患者发生颅内出血的风险较低乍一看似乎违反直觉，但可能存在这种情况。

这一发现的病理生理学解释。在早期实验性中风中，动物模型中没有发现出血风险增加，甚至据称出血风险降低。直接或通过凝血级联抑制凝血酶可能对缺血性脑出血的发生有保护作用。这一假设得到了一项研究的支持，该研究发现IVT联合阿加曲班没有增加颅内出血的风险，目前正在进行临床试验。

对此的病理生理学解释可能是(低)DOAC浓度可增强血管闭塞的再通，凝血酶抑制可使血脑屏障的破坏最小化。另一种解释是DOAC预处理可能导致更小的梗死和更低的风险。这就提出了一个问题，在面对这样的困境时，禁忌证是基于IVT试验的合格标准，但没有可靠的临床前或临床证据支持。

一种可能性是进行前瞻性随机临床试验，以最终评估近期服用DOACs的患者进行IVT的安全性，随机将患者分为接受IVT和不接受IVT两组。在这种主要终点为sICH的试验中，确定一个预先确定的被临床医生接受的安全上限。

因为在最近服用DOACs的患者中进行这样的试验，必须招募数千名参与者，以确保这样的准确性，因此要获得大量的医生、患者和伦理委员会的支持将是一项挑战。这样的试验不太可能进行，也不太可能得到资助，即使完成了，也不会在几年内提供数据。我们还预计会有很强的纳入偏倚，因为符合直接血管内治疗条件的患者可能不会被包括在内。

对于其他适应证的全身溶栓，医生对急性心肌梗死和肺栓塞使用纤溶，甚至大剂量联合静脉肝素，并将口服抗凝(包括DOAC治疗)列为相对禁忌证。鉴于IVT已确立的益处以及在我们的研究或其他临床研究或临床前调查中没有任何危害信号，未来的指南更新需要重新考虑近期DOAC摄入作为急性缺血性卒中IVT的禁忌证。

这项研究的主要优势在于，它专门针对在入院前48小时内服用DOACs并经证实依从性和摄入的患者。另一方面，大部分患者的确切摄入时间尚不清楚，很少有患者是最近才摄入的。进一步的优势是DOAC组主要结果的完美数据完整性以及对照组几乎完美的数据质量。

在这项国际队列研究中，我们发现在最近服用DOACs的缺血性卒中患者中，IVT与过度伤害相关的证据不足。无论选择策略如何，这都是正确的，并且可能与IVT在这些患者中的净收益一致。