淋巴管肌瘤病（LAM）是一种多发于女性的罕见疾病，由 TSC1 和（或） TSC2 基因突变引起，雌激素在其发病机制中起重要作用。临床症状通常表现为进行性呼吸困难、反复气胸、乳糜积液和偶发性咯血。临床实践中发现部分患者的症状会因月经、妊娠等雌激素变化事件导致病情加重，且已知雌激素在LAM肿瘤细胞增殖与转移中发挥着重要的作用。目前国内外已开展多项关于使用雌激素受体拮抗剂以及抗雌激素药物治疗LAM的临床试验。然而，治疗效果存在争议。

目前研究表明，TSC1/2基因突变与LAM发病机制密切相关。LAM是由于TSC1/2基因发生突变，阻碍了Hamartin和Tuberin两种蛋白的产生，导致mTORC1过度激活，从而引发蛋白质过度合成和细胞生长失控，最终导致肿瘤发生。从分子机制上讲，细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的活化在内皮细胞增殖、迁移和存活中起着重要作用，PKM2磷酸化需要雌激素参与，说明了雌激素在激活ERK通路中的重要作用。基质金属蛋白酶（MMPs)2和9、中性粒细胞弹性蛋白酶和HMB-45也是依赖于雌激素的物质，当TSC突变时，它们会刺激LAM细胞的生长。综上所述，雌激素会刺激TSC2突变细胞和LAM细胞的生长。同时，雌激素与肿瘤因子之间存在一个强大的正反馈环路，它诱导中性粒细胞扩张，加剧肿瘤生长和中性粒细胞刺激因子的产生，从而导致TSC2基因缺陷肿瘤的持续生长，这种生长与TSC2缺失型子宫肌瘤细胞向肺部扩散和肺淋巴瘤的发展有关。

Fig. 1 Diagram of the mechanism of action of estrogen in lymphangioleiomyomatosis (LAM)

MMP2: matrix metalloproteinase 2; MMP9: matrix metalloproteinase 9; NE: neutrophil elastase; HMB-45: melanoma-associated antigens; Hamartin: hamartoma protein; Tuberin: potato globulin.

根据临床实践和目前研究结果发现，很多患者在妊娠期间被诊断为LAM，而且病情在妊娠和月经周期内会加重，表明妊娠事件可能会加速LAM 的自然病程。欧洲呼吸学会（ERS）强调考虑到雌激素可能参与LAM 的发病机制，以及疾病恶化和异常妊娠结局的风险，建议 LAM 患者谨慎妊娠。对于含有雌激素类避孕药物的使用，一些研究报告指出考虑到雌激素使用会加重肺部疾病，建议LAM患者应绝对禁用雌激素类产品，但是目前还没有关于纯孕激素避孕药的研究。一般来说，应建议LAM妇女使用屏障避孕法或宫内节育器（IUDs）。

目前，抗雌激素疗法尚未在临床试验中得到认可。多项病例报告提示抗雌激素治疗LAM对患者没有积极作用，甚至会增加急性加重风险。根据最新研究结果和抗雌激素疗法在临床实践中的应用情况，不支持将激素疗法作为LAM 治疗方法。目前发现，雌二醇通过增加TSC2缺陷细胞的MMP2产量和活性，促进肿瘤细胞和肺部TSC缺陷细胞的移植，而Faslodex 可以通过雌二醇受体抑制的方法降低ECM 基因的表达和MMP2 的活性。虽然，目前还没有广泛的临床试验来证明雌激素受体拮抗剂（Faslodex）治疗LAM患者肺部受累的安全性和有效性。不过，使用 Faslodex为治疗TSC2突变LAM提供了一种新的临床思路。

Fig . 2 Faslodex mechanism of action

ER: estrogen receptors; MMP2: matrix metalloproteinase 2; Faslodex is an estrogen receptor antagonist that inhibits the expression of estradiol-enhanced extracellular matrix (ECM) genes and reduces MMP2 expression and activity. However, it does not affect estradiol's promotion of primary tumor growth in TSC2-deficient cells. Additionally, Faslodex does not participate in other estrogen agonist activities.

雌激素在LAM发病机制中发挥重要作用，因此雌激素抑制疗法和雌激素受体拮抗疗法已成为新研究方向之一。然而根据现有的大多数雌激素特异性疗法的结果，雌激素抑制疗法无法有效延缓LAM疾病进展，甚至会带来更大风险。雌激素受体拮抗剂的治疗是否能降低TSC2突变型LAM肿瘤转移风险，需要更多的临床研究支持。单用雌激素抑制剂或雌激素受体拮抗剂并不能很好地控制病情，而联合使用mTOR受体抑制剂、雌激素受体拮抗剂、雌激素抑制剂和针对LAM发病机制中重要信号通路的自噬抑制剂，可能会给患者带来益处，未来可期。

来源：南山呼吸