200
评论
查看更多
密码过期或已经不安全，请修改密码
修改密码
壹生身份认证协议书
同意
拒绝
同意
拒绝
同意
不同意并跳过
肺癌骨转移易导致骨相关事件（SRE）的发生，严重影响生活质量和生存。研究显示[1]，未发生SRE的非小细胞肺癌（NSCLC）伴骨转移患者，中位总生存期（OS）为12个月，而发生SRE的患者中位OS仅7个月。尽早正确诊断肺癌骨转移、进行规范化治疗，有重要意义。
当肿瘤发生骨转移，骨重塑加快，生物标志物的改变早于影像学改变，可给予早期筛查很好的提示。在骨转移预后判断、疗效评价中，生物标志物也有重要的应用价值。
叶招明教授
MD、PhD，教授、主任医师、博士生导师
浙江大学骨科研究所所长，浙大二院骨科主任
浙江大学求是特聘医师
浙江省医学会骨科学分会主任委员
中国抗癌协会骨肿瘤与转移瘤专业委员会副主任委员
国家重点研发计划首席专家
浙江省抗癌协会骨与软组织肿瘤分会前任主任委员
浙江省骨科重点实验室主任
浙江省运动系统疾病临床研究中心主任
中国医师协会骨科医师分会常务委员
中国医师协会骨科医师分会骨肿瘤学组副组长
浙江省骨科医师协会副会长
《World Journal of Emergency Medicine》副主编，《Orthopaedic Surgery》编委，《中华骨科杂志》编委，《JBJS (中文版)》编委，《实用肿瘤杂志》常务编委，《中国骨肿瘤骨病杂志》通讯编委。
生物标志物在肺癌骨转移诊断中的应用价值
2021年11月本团队在Frontiers in Oncology上发表综述，对肺癌骨转移相关生物标志物的研究进展及其在肺癌骨转移诊断中的价值进行了阐述。这些标志物包括骨代谢标志物（破骨相关标志物和成骨相关标志物）、转移相关信号标志物等[2]。
1.骨代谢相关标志物
骨代谢相关标志物反应骨代谢水平。正常情况下，骨吸收和骨形成处于动态平衡，此过程中骨源性分子释放，反映骨形成或骨吸收的速率（图1）；肿瘤骨转移发生后，骨转换平衡被打破，循环速度加快，成骨标志物和溶骨标志物都会升高。
图1.骨循环示意图
常见骨代谢相关标志物见表1、表2，这些标志物可通过血液或尿液样本进行检测（图2）。
表1. 破骨相关标志物
表2. 成骨相关标志物
图2. 常见骨代谢标志物的检测方法
注：TRAcP，抗酒石酸酸性磷酸酶。
上述标志物中，特异性最强、目前临床应用最广泛的包括BALP、NTx、CTx。
BALP是碱性磷酸酶（ALP）的同工酶。ALP在实体瘤骨转移诊断中的特异性较差，而BALP在非特异性骨质病变的情况下不会出现异常升高[15]，特异性更高。
NTx和CTx是I型骨胶原的降解产物，在破骨过程中，I型胶原交联CTx和I型胶原交联NTx被释放到血液中。NTx骨特异性较CTx更高，在体内不被降解直接由尿液排出。为减少尿量和体型的影响，NTx结果可用尿肌酐（uCr）校正。尿Ⅰ型胶原交联氨基末端肽（uNTX）是目前判断骨吸收过程特异性与敏感性最高的骨代谢标志物之一。
2.骨转移相关信号标志物
目前相关研究（表3）揭示肺癌相关信号通路与骨转移存在一定的相关性，有被应用于肺癌骨转移早期诊断的潜力，但具体机制尚待进一步探索[16]。
表3. 骨转移相关信号标志物
生物标志物在肺癌骨转移预后判断和疗效评价中的应用
生物标志物在骨转移预后判断、疗效评价中也有重要的应用价值，目前主要集中在NTx、BALP。
1. NTx、BALP水平高的骨转移患者，发生SRE的风险更高
一项汇总研究[21]分析了唑来膦酸治疗前列腺癌骨转移、NSCLC及其他实体瘤骨转移的两项全球Ⅲ期临床研究中的安慰剂组数据，观察骨代谢标志物是否有骨转移预后判断的价值。共纳入238名NSCLC及其他实体瘤骨转移患者的数据，其中NSCLC患者占比48%。
研究结果显示：对于NSCLC及其他实体瘤骨转移患者，高水平的uNTx患者SRE发生风险增加（RR=1.79，95% CI 1.15~2.79，P=0.01）；BALP也显示同样的结果（RR=1.87，95% CI 1.30~2.69，P=0.01）。值得注意的是，骨代谢标志物高的患者发生SRE的风险增加，但低水平组的患者同样也会发生SRE，只是风险更低。
注：uNTX标准界定低水平（＜100 nmol/mmol Cr）或高水平（≥100 nmol/mmol Cr）；BALP标准界定低水平（＜146 IU/L）或高水平（≥146 IU/L）。
2. NTx、BALP升高的患者，骨病灶进展和死亡风险均升高
上述研究还对NTx、BALP和骨病灶进展、死亡发生风险进行了分析。分析结果显示：高水平uNTx患者，骨病灶进展风险和死亡风险均升高（骨病灶进展：RR=1.91，95% CI 1.16~3.15，P=0.011；死亡：RR=2.67，95% CI 1.85~3.85，P＜0.001）。BALP也显示出相似的结果。
3. 降低uNTx和BALP可降低SRE风险[22]，uNTx和BALP可反映骨转移治疗效果
一项Meta分析共汇总了17项地舒单抗或唑来膦酸治疗肿瘤骨转移的随机对照研究（n=12130），以探讨uNTX的下降幅度与SREs风险之间的关系。结果显示：uNTx下降越多，SRE风险越小（图3）。BALP也表现出相似的结果。
图3. 第13周uNTx/基线uNTx对数
注：每个圆圈表示一个研究，圆圈的大小与研究的HR对数方差的倒数成正比（如果研究缺少HR对数数据，则用RR对数替代）。
4. 地舒单抗可有效降低骨代谢标志物水平及SRE风险
地舒单抗较唑来膦酸更有效降低骨代谢标志物水平。地舒单抗3项国际多中心、随机、双盲双模拟、唑来膦酸阳性对照研究[23-26]的汇总分析（n=5723）结果显示，治疗13周，地舒单抗较唑来膦酸更有效降低uNTx和BALP水平（图4、图5）。
图4. 治疗13周后uNTx较基线变化的百分比
图5. 治疗13周后BALP较基线变化的百分比
上述3项研究，汇总分析显示地舒单抗相较唑来膦酸，不仅能降低骨代谢标志物水平，在降低SRE风险上也呈显著优势，首次SRE发生时间较唑来膦酸治疗组推迟8.2个月（图6、图7）。
图6. 首次SRE出现时间
图7. 首次及随后出现SRE的时间
▼专家点评▼
随着肿瘤诊疗技术的进步，晚期肺癌患者的生存期逐渐延长，越来越多的晚期患者实现了长期带瘤生存，晚期患者的骨健康管理更应该被重视。骨转移早诊早治、规范诊疗很重要。
生物标志物在肺癌骨转移的早期诊断中有重要价值。骨转移的诊断主要靠影像学检查或活检，但因不敏感或有创等原因，不能达到早期诊断、早期干预的目的。首先，当肺癌患者的生物标志物出现异常，提示骨转移风险高，应进行骨转移筛查。其次，早期骨转移的诊断是临床上的难点，往往需要采用多种手段进行综合判断，生物标志物是对影像学检查很好的补充。
生物标志物在肺癌骨转移的预后分析和疗效评价中也发挥着重要作用。当肺癌患者确诊骨转移，应立刻使用骨改良药物进行规范化治疗。但骨转移灶是特殊的病变部位，利用影像学评价治疗疗效存在诸多困难，尤其是不可测量的病灶。相关临床研究结果已提示生物标志物，尤其是骨代谢标志物，在预后分析和疗效评价中的重要价值。
NTx，CTx，BALP等生物标志物敏感性好、检测方便、经济性强，对骨转移患者的临床管理意义重大，临床可在疾病诊疗过程中进行使用。也期待越来越多特异性强、敏感度高、价格低廉的生物标志物应用于临床，为患者带来更多获益。
特别感谢：浙江大学医学院附属第二医院骨科柴旭鹏
参考文献：
[1] Alkis, Necati, Oksuzoglu, et al. Risk factors for skeletal-related events (SREs) and factors affecting SRE-free survival for nonsmall cell lung cancer patients with bone metastases[J]. Tumour Biology, 2016.
[2] Shibata H, Kato S, Sekine I, et al. Diagnosis and treatment of bone metastasis: comprehensive guideline of the Japanese Society of Medical Oncology, Japanese Orthopedic Association, Japanese Urological Association, and Japanese Society for Radiation Oncology. ESMO Open. 2016. 1(2): e000037.
[3] Huang J, Gu T, Ying J. A Meta-Analysis Survey of Appropriate Bone Turnover Markers in the Detection of Bone Metastasis in Lung Cancer. Int J Clin Oncol (2017) 22(6):1015-1025.
[4] Zhang Y, Yi M, Cao J, Hou C, Zhou Y, Zhong Y. Serum cross-linked N-telopeptide of type I collagen for the diagnosis of bone metastases from solid tumours in the Chinese population: Meta-analysis. J Int Med Res. 2016. 44(2): 192-200.
[5] Kong QQ, Sun TW, Dou QY, et al. Beta-CTX and ICTP act as indicators of skeletal metastasis status in male patients with non-small cell lung cancer. Int J Biol Markers, 2007,22(3):214-220.
[6] Yokoyama T. Clinical usefulness of serum pyridinoline cross-linked carboxyterminal telopeptide of type I collagen for diagnosis of bone metastases in patients with primary lung cancer.[J]. Respirology, 2010, 10.
[7] Ebert W, Muley T, Herb K, Schmidt-Gayk H. Comparison of Bone Scintigraphy With Bone Markers in the Diagnosis of Bone Metastasis in Lung Carcinoma Patients. Anticancer Res (2004) 24:3193–3201.
[8] Dane F, Turk A, Buyukberber S, Camci C. The Markers of Bone Turnover in Patients With Lung Cancer. J Natl Med Assoc (2008) 100(4):425-428.
[9] Karapanagiotou E, Terpos E, Dilana K, Alamara C, Gkiozos I, Polyzos A, et al. Serum Bone Turnover Markers may be Involved in the Metastatic Potential of Lung Cancer Patients. Med Oncol (Northwood London England) (2010) 27(2):332-338.
[10] Santini D, Perrone G, Roato I, Godio L, Pantano F, Grasso D, et al. Expression Pattern of Receptor Activator of Nfκb (RANK) in a Series of Primary Solid Tumors and Related Bone Metastases. J Cell Physiol (2011) 226(3):780-784.
[11] Ebert W, Muley T, Herb K, Schmidt-Gayk H. Comparison of Bone Scintigraphy With Bone Markers in the Diagnosis of Bone Metastasis in Lung Carcinoma Patients. Anticancer Res (2004) 24:3193–201.
[12] Bayrak SB, Ceylan E, Serter M, Karadag F, Demir E, Cildag O. The Clinical Importance of Bone Metabolic Markers in Detecting Bone Metastasis of Lung Cancer. Int J Clin Oncol (2012) 17(2):112-118.
[13] Chen Y, Liu H, Wu W, Li Y, Li J. Osteopontin Genetic Variants Are Associated With Overall Survival in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Patients and Bone Metastasis. J Exp Clin Cancer Res CR (2013) 32:45.
[14] Ebert W, Muley T, Herb K, Schmidt-Gayk H. Comparison of Bone Scintigraphy With Bone Markers in the Diagnosis of Bone Metastasis in Lung Carcinoma Patients. Anticancer Res (2004) 24:3193-3201.
[15] Lund T, Søe K, Abildgaard N, et al. First-line treatment with bortezomib rapidly stimulates both osteoblast activity and bone matrix deposition in patients with multiple myeloma, and stimulates osteoblast proliferation and differentiation in vitro. Eur J Haematol, 2010,85(4):290-299.
[16] Esposito M, Kang Y. Targeting tumor-stromal interactions in bone metastasis. Pharmacol Ther. 2014. 141(2): 222-233.
[17] Fujimoto D, Ueda H, Shimizu R, Kato R, Otoshi T, Kawamura T, et al. Features and Prognostic Impact of Distant Metastasis in Patients With Stage IV Lung Adenocarcinoma Harboring EGFR Mutations: Importance of Bone Metastasis. Clin Exp metastasis (2014) 31(5):543-551.
[18] Kuijpers C, Hendriks L, Derks J, Dingemans A, van Lindert A, van den Heuvel M, et al. Association of Molecular Status and Metastatic Organs at Diagnosis in Patients With Stage IV Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer (Amsterdam Netherlands) (2018) 121:76-81.
[19] Li X, Li R, Zhao L, Liu N, Wang P. Expression of Molecular Factors Correlated With Metastasis in Small Cell Lung Cancer and Their Significance. Int J Clin Exp Pathol (2015) 8(11):14676-14684.
[20] Ajona D, Zandueta C, Corrales L, Moreno H, Pajares M, Ortiz-Espinosa S, et al. Blockade of the Complement C5a/C5aR1 Axis Impairs Lung Cancer Bone Metastasis by CXCL16-Mediated Effects. Am J Respir Crit Care Med (2018) 197(9):1164-1176.
[21] Brown JE, Cook RJ, Major P, et al. Bone Turnover Markers as Predictors of Skeletal Complications in Prostate Cancer, Lung Cancer, and Other Solid Tumors[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2005, 97(1):59-69.
[22] Jiang Z, Tang E T, Li C, et al. What is the relationship between bone turnover markers and skeletal-related events in patients with bone metastases from solid tumors and in patients with multiple myeloma? A systematic review and meta-regression analysis[J]. Bone Reports, 2020, 12.
[23] Henry DH, et al. Randomized, double-blind study of denosumab versus zoledronic acid in the treatment of bone metastases in patients with advanced cancer (excluding breast and prostate cancer) or multiple myeloma[J]. J Clin Oncol, 2011. Mar 20;29(9):1125-32.
[24] Pkf A, Mc B, Ms C ,et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study[J]. 2011.
[25] Stopeck AT, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study.[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2010, 28(35):5132-9.
[26] Lipton A, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid for prevention of skeletal-related events: A combined analysis of 3 pivotal, randomised, phase 3 trial[J]. European Journal of Cancer, 2012.
▼往期精彩回顾▼
牛晓辉教授：精准骨靶向药物——RANKL抑制剂地舒单抗的研发历程
查看更多
中国医学论坛报
壹生
今日肿瘤
今日循环
今日糖尿病
今日口腔
全科周刊
脱贫地区农副产品网络销售平台
京公网安备 11010202008182号
| 互联网新闻信息服务许可证编号：10120190017