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第83届美国糖尿病协会科学年会（ADA 2023）召开期间，在“代谢手术 VS. 内科治疗，谁对2型糖尿病（T2D）长期健康更有利？”的专题讨论上，公布了一项重要临床研究的结果——2型糖尿病药物与代谢手术的随机研究联盟（ARMMS-T2D）随访研究。
中国医学论坛报特别邀请上海市第六人民医院内分泌代谢科/上海市糖尿病临床医学中心于浩泳教授对ARMMS-T2D研究最新成果进行深入解读，供广大同道一起探讨。
2007年至2011年间，美国国立卫生研究院（NIH）相继资助了4项前瞻性随机对照临床研究，以比较代谢手术与强化内科治疗/生活方式干预对T2D伴肥胖/超重患者的血糖控制和对体重减轻的影响。
这4项研究包括美国克利夫兰临床医学中心主持的STAMPEDE研究（n=316）、Joslin糖尿病医学中心联合Brigham妇产科医院主持的SLIMM-T2D研究（n=78）、匹兹堡大学主持的TRIABETES研究（n=61）以及华盛顿大学联合美国凯撒医疗主持的CROSSROADS（n=32）研究。
这些研究经过3~5年随访均发现，在随机接受手术和内科治疗/生活方式治疗的患者中，实现了更大的体重减轻和更好的血糖控制。单独来看，这些研究表明手术比内科治疗更能降低体重、改善血糖控制、减少胰岛素的使用、降低甘油三酯（TG）、提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平、降低血压和改善生活质量。然而，这些研究都没有足够的规模和随访时间来确定T2D长期缓解情况、主要心血管事件减少或后期不良事件。
2016年，这4个中心的主要研究者合并了各自的研究对象和研究方案，发起了一项名为2型糖尿病药物与代谢手术随机试验联盟（ARMMS-T2D）的纵向随访研究。
这个合并的队列前3年随访结果表明，在改善血糖控制方面，代谢手术比内科治疗/生活方式干预更有效、更持久，包括在I级肥胖或单纯超重患者中亦是如此。
NIH随后对该研究继续资助，对这些患者进行长期随访。主要观察：
①通过糖化血红蛋白（HbA1c）的评估，比较随机接受手术和药物/生活方式治疗的患者的血糖控制持久性；
②评估美国这四个医学中心和外科团队的长期疗效和安全结果；
③确定糖尿病缓解和复发的临床预测因素。
因此，ARMMS-T2D是一项迄今规模最大、随访时间最长的研究，证据等级高，对指导临床决策参考价值大。
在这4项母研究中，最终共纳入316患者，其中接受手术治疗195例，内科/生活方式干预121例。在子研究ARMMS-T2D随访中，最终纳入302例患者，其中接受手术治疗192例，内科/生活方式干预110例。
在随机接受手术的患者中，55%接受胃转流手术（RYGB）、 25% 袖状胃切除术（SG）、20%接受可调节胃绑带术（AGB）。其中女性占68%，白色人种占71%，基线体重指数（BMI）为36.5±3.5 kg/m2，35%的手术患者基线BMI在27~35kg/m2之间；T2D病程8.8±5.6年，基线HbA1c 8.6±1.6%，45%的T2D患者基线使用胰岛素。
这4项研究将数据收集和登记程序统一起来，计划随访7~14年。合并后，这些研究的受试者代表了有史以来接受代谢手术与药物/生活方式干预的最大的随访队列。在此次专题讨论上，匹兹堡大学医学院的Anita Courcoulas教授发布了此研究7年及12年随访的主要结果。
代谢手术与内科治疗组HbA1c均有改善，手术组术后7年和12年的平均HbA1c分别为7.2%和7.3%；而内科治疗组则分别为8.2%和8.0%，显著高于手术组。从这个结果我们也发现，两组在术后7年至12年长达5年的时间HbA1c始终比较稳定，并未出现不断升高的情况。
在T2D缓解（定义为HbA1c＜6.5%至少3个月，仅生活方式干预）方面，手术组与内科治疗组术后7年时T2D缓解率分别为18.2%和6.2%，而12年时两组T2D缓解率则分别为12.7%和0%，手术组显著优于内科治疗组。手术组亚组分析显示，3种手术方式的T2D缓解率高低依次为RYGB＞SG＞AGB。
手术组与内科治疗组术后7年时总体重减少百分比（TWL%）分别为19.9%和8.3%，而12年时两组TWL%分别为19.3%和10.8%，手术组显著优于内科治疗组。
手术组亚组分析显示，3种手术方式的TWL%降幅排序依次为RYGB＞SG＞AGB。手术组与内科治疗组术后7年时达到BMI＜25 kg/m2受试者比例分别为14.4%和2.7%，12年时两组比例则分别为15.3%和0%。
两组血压均有一定程度下降，但无统计学差异；血脂谱方面，两组LDL-C下降无差异，但HDL-C上升及TG下降两组存在差异，手术组优于内科治疗组。
在HbA1c控制方面，代谢手术组与内科治疗组均有改善，但在7年时，手术组HbA1c略低于内科治疗组，但缺乏统计学差异；在12年时，手术组HbA1c仍低于内科治疗组，且具有统计学差异。体重下降方面，代谢手术组TWL%均高于内科治疗组。
在全因死亡、心衰、心肌梗死、卒中等心血管不良事件发生方面，代谢手术组与内科治疗组无明差异；在严重低血糖、糖尿病酮症、胃溃疡、胆结石、胰腺炎、酒精性肝硬化、肿瘤等代谢及消化系统并发症方面，两组亦无差异。
而手术组贫血、骨折发生率高于内科治疗组，内科治疗组起始血透发生率则高于手术组；胃肠道症状方面，手术者腹痛、吞咽困难、倾倒综合征发生率高于内科治疗组，而胃轻瘫发生率则低于内科治疗组。
在随访的15年间，手术组共有15例受试者进行了修正手术，其中绑带移除7例，AGB转RYGB 4例、AGB转SG 1例、SG转RYGB 3例，修正手术的中位数时间为第一次术后5.9年。
ARMMS-T2D将现有的RCT研究转化合并为一个新的实用的研究，这一新颖的设计令人拍案叫绝！
由于该研究是在4个独立中心进行的且涉及不同的手术方式，研究结果在减重领域中具有更高的适用性和可信度。女性受试者占大多数，符合临床实际情况。
从主要结果来看，手术对体重和T2D控制的益处明显优于内科治疗，这一点已被既往的大量研究反复证实。然而，这项研究由于随访时间最长达15年，证实了手术效果的长期有效性。对于影响T2D缓解的因素，科罗拉多大学Anschutz医学院Robert Eckel教授认为主要是T2D病程、基线时HbA1c水平及术前是否使用胰岛素。特别重要的是，ARMMS-T2D包括大量I级肥胖或单纯超重的患者（35%的患者基线BMI <35 kg/m2），这样的肥胖程度与亚裔肥胖患者较为接近，故其研究结果对指导我们国内医生的临床实践尤其具有参考价值。
ARMMS-T2D研究的局限性包括必要的开放标签设计、母研究试验方案的差异以及在糖尿病并发症（视网膜病变和神经病变）评判方面缺乏统一的基线和随访数据，故很难得到代谢手术或内科治疗干预对这些并发症影响的结论。由于母研究开展时间较早，故手术方式上有20%的患者采用的是AGB手术，而此项手术目前早已淘汰，故这些患者的数据参考价值有限。另外，ARMMS-T2D中AEs例数太少，长期的安全性结论尚需谨慎解读。
总之，这一罕见的、极具创造性的设计思路本身对我们开展临床队列研究极具启发意义。同时，ARMMS-T2D随访队列提供了一个独特的、及时的和具有良好成本效益的机会，以获得代谢手术疗效持久性的宝贵资料，这对指导我们的肥胖管理和临床决策有重要借鉴意义。
主任医师，医学博士
上海市第六人民医院内分泌代谢科
上海市糖尿病临床医学中心
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