脂肪性肝病是全球范围内最常见的慢性肝脏疾病之一，根据病因分为常见的代谢相关脂肪性肝病和/或酒精性肝病，以及由于药物、毒物、营养不良等其他原因导致的继发性脂肪性肝病。近年来，人们逐渐认识到遗传因素在脂肪性肝病发生发展中扮演着的重要角色，罕见的单基因突变与脂肪肝发病的关联引人关注。

为此，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科/上海市小儿消化与营养重点实验室范建高教授带领团队致力于威尔逊病（肝豆状核变性）和家族性低β脂蛋白血症（FHBL）等有脂肪肝表型的遗传代谢性肝病发病机制、诊断与基因治疗等探索性研究。

2025年8月21日，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科娄天雯博士生和任天羿博士后在范建高教授的指导下，在国际消化肝病领域权威期刊《胃肠病学》（Gastroenterology，JCR和中国科学院1区，2024年影响因子25.1分），发表题为“An Unusual Cause of Hypolipidemia With Cirrhosis in a Father-Son Pair”的病例报道。

病例回顾：2023年9月，一名34岁男士在入职体检时发现血清转氨酶升高（ALT 200 U/L，AST 102 U/L）和超声发现脂肪肝。口服“多烯磷脂酰胆碱”保肝治疗后转氨酶水平有所下降但并未恢复正常。进一步的瞬时弹性成像检查显示肝脏受控衰减参数288 dB/m和肝脏硬度值16.6 kPa，提示脂肪肝并进展期肝纤维化甚至肝硬化。追溯病史，患者有20余年的慢性腹泻史，近3年腹泻程度加重，但在低脂饮食后症状缓解。家族史显示，其父亲在48岁时因不明原因的肝硬化发生食管静脉曲张破裂大出血接受肝移植手术治疗，移植术后随访至今未发现明显异常。母亲在48岁时因意外去世，其余家族成员无类似病史。患者与其父亲都无烟酒嗜好，无肥胖、糖尿病、甲状腺疾病、病毒性肝炎、自身免疫性疾病史。入院后体格评估显示体重指数（BMI）仅18.7 kg/m²，人体成分发现体脂含量轻微增加而骨骼肌质量显著减少(建议减少体脂0.4 kg并增加肌肉11.5 kg)。实验室检查提示转氨酶增高和血脂“异常”，总胆固醇2.77 mmol/L，甘油三酯0.2 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇 0.78 mmol/L，载脂蛋白A不低（1.76g/L），载脂蛋白B下降（0.22 g/L，正常0.6-1.2 g/L）。另有轻度贫血和维生素D缺乏。甲状腺功能和凝血功能等检查都无异常发现。肝穿刺活检证实存在脂肪性肝炎和肝硬化。

诊断流程：该患者与其父亲一样都是瘦体型脂肪肝，缺乏常见的代谢心血管危险因素，但却有明显的转氨酶增高、脂肪性肝炎并肝硬化的表现，初步考虑诊断为脂肪性肝炎肝硬化原因待查。血脂谱显示患者总胆固醇和载脂蛋白B（APOB）显著下降，结合父亲类似病程，提示可能是遗传代谢性肝病。研究团队为父子二人进行了全外显子测序，结果发现两者均携带APOB基因第21号外显子新型移码突变（c.3207delT, p.F1069Lfs）。该突变未见于主流人群数据库，并根据ACMG标准被判定为“可能致病”。最终，结合临床和病理学证据，确诊为家族性低β脂蛋白血症伴脂肪性肝炎肝硬化。

疾病综述：家族性低β脂蛋白血症是一种常染色体共显性遗传病，主要由肝细胞伴或不伴肠上皮细胞APOB基因突变引起。其机制为极低密度脂蛋白和乳糜微粒合成及分泌减少，导致肝脏和肠道脂质输出受阻，从而使血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和APOB水平显著降低。该病的临床表现差异较大：轻症患者多无症状甚至更长寿，因低血脂不易发生心血管疾病；纯合子或复杂杂合子患者可因脂溶性维生素缺乏出现夜盲、血液或神经系统异常。肝脏受累最为常见，可由单纯性脂肪肝进展至脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌。流行病学数据显示，杂合子患病率约1/3000，而纯合子或复杂杂合子的患病率不足百万分之一。疾病严重程度与突变位点、数量和合子性相关，并且合并PNPLA3、TM6SF2等代谢相关脂肪性肝病的易感基因多态性时肝病进展更快且肝病更严重。鉴别诊断需排除继发性低脂血症、无β脂蛋白血症、乳糜微粒潴留病，基因检测为确诊的金标准。

该病例带来多方面的重要启示：

（1）警惕瘦人脂肪肝：在没有肥胖、糖尿病等常见危险因素的情况下，尤其是合并低血脂时，临床应考虑家族性低β脂蛋白血症的可能。

（2）治疗策略：家族性低β脂蛋白血症患者需长期低脂饮食，并补充脂溶性维生素（如维生素E、A、D），防止给生素缺乏引起的并发症。有肝脏炎症损伤纤维化者建议使用抗炎保肝抗纤维化的药物，对于进展至失代偿期肝硬化和肝癌等终末期肝病的患者，肝移植是可行选择。

（3）科研意义：此次发现的APOB新突变不仅扩展了家族性低β脂蛋白血症的基因突变谱，也为未来探索脂代谢异常与肝脏疾病进展之间的关系提供了重要线索。

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科/脂肪肝多学科专病诊治中心娄天雯博士生与任天羿博士后共同为本文的第一作者，上海交通大学医学院附属新华医院上海市小儿消化与营养重点实验室范建高教授为本文的通讯作者。全文包括1000字左右的病例介绍和病例讨论、1张表、1张图（含6个小图）以及10篇参考文献。

作者：上海交通大学医学院附属新华医院消化内科娄天雯

来源：爱肝联盟