刘利  湖南省肿瘤医院  撰稿

摘要：肺癌肉瘤是一种罕见的肺部恶性肿瘤，晚期患者预后较差。EML4 - ALK 融合基因在肺癌肉瘤中检出，为这类患者的治疗提供了新的靶点和思路。本文综合近年来相关研究，对晚期肺癌肉瘤并 EML4 - ALK 融合的治疗现状进行综述，旨在为临床治疗决策提供参考。

一、引言

肺癌肉瘤是一种含有上皮成分（癌）和间叶成分（肉瘤或肉瘤样）的肺部恶性肿瘤，占所有肺癌的 0.1% - 0.4% 。其生物学行为复杂，侵袭性强，早期症状不明显，多数患者确诊时已处于晚期。晚期肺癌肉瘤患者预后极差，传统治疗手段效果有限。随着分子生物学技术的发展，越来越多的驱动基因在肺癌中被发现，其中 EML4 - ALK 融合基因在部分肺癌肉瘤患者中检出，为晚期肺癌肉瘤的治疗带来了新的希望。

二、肺癌肉瘤的概述

（一）病理特征

肺癌肉瘤的病理特点是肿瘤组织中同时存在癌和肉瘤两种成分。癌成分多为非小细胞肺癌，以腺癌和鳞癌较为常见；肉瘤成分可包括梭形细胞肉瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤等多种类型。两种成分的比例在不同病例中有所差异，且可相互移行。免疫组化检查有助于明确肿瘤细胞的来源和分化方向，如癌成分通常表达上皮标记物（如细胞角蛋白 CK 等），肉瘤成分表达间叶组织标记物（如波形蛋白 Vimentin 等）。

（二）临床特点

肺癌肉瘤好发于中老年人群，平均发病年龄约 60 - 70 岁，男性略多于女性。患者常见症状包括咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、气短等，与其他类型肺癌相似，缺乏特异性。胸部影像学检查多表现为肺部孤立性肿块，边缘不规则，可伴有分叶、毛刺，部分患者可出现肺门及纵隔淋巴结转移。由于其发病率低，临床表现缺乏特异性，术前确诊较为困难，多数患者依靠术后病理检查明确诊断。

（三）预后

晚期肺癌肉瘤患者预后不良，5 年生存率较低。影响预后的因素包括肿瘤分期、病理类型、治疗方式等。传统治疗手段如手术、化疗和放疗对晚期肺癌肉瘤的疗效有限，患者中位生存期较短。因此，寻找有效的治疗方法成为改善晚期肺癌肉瘤患者预后的关键。

三、EML4 - ALK 融合基因

（一）发现及结构

EML4 - ALK 融合基因是 2007 年在非小细胞肺癌中首次被发现的。它是由于棘皮动物微管相关蛋白样 4（EML4）基因与间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因发生重排融合形成。EML4 基因位于 2 号染色体短臂 2p21 区域，ALK 基因位于 2 号染色体短臂 2p23 区域。在多种因素作用下，这两个基因发生断裂并重新融合，形成 EML4 - ALK 融合基因。融合后的基因编码产生具有持续激活酪氨酸激酶活性的融合蛋白，该蛋白通过一系列信号通路激活，促进肿瘤细胞的增殖、存活、迁移和侵袭。

（二）检测方法

1.荧光原位杂交（FISH）：FISH 是检测 EML4 - ALK 融合基因的金标准。该方法通过使用特异性的荧光标记探针与肿瘤细胞中的 ALK 基因进行杂交，在荧光显微镜下观察信号变化，判断 ALK 基因是否发生重排。FISH 检测的灵敏度和特异性较高，但操作相对复杂，需要专业技术人员进行判读，且成本较高。

2.逆转录聚合酶链反应（RT - PCR）：RT - PCR 是通过扩增 EML4 - ALK 融合基因的 mRNA 来检测融合基因的存在。该方法具有灵敏度高、快速、成本相对较低等优点，但只能检测已知的融合变异类型，对于一些罕见或未知的融合变异可能出现漏检。

3.免疫组化（IHC）：IHC 通过检测肿瘤细胞中 ALK 融合蛋白的表达来间接判断 EML4 - ALK 融合基因的存在。该方法操作相对简便，成本较低，可用于大规模筛查，但存在一定的假阳性和假阴性率，通常需要结合其他检测方法进行确诊。

4.二代测序（NGS）：NGS 技术能够同时对多个基因进行测序，不仅可以检测 EML4 - ALK 融合基因，还能发现其他驱动基因的变异，为肿瘤的精准治疗提供更全面的信息。NGS 检测灵敏度高，可检测出低丰度的融合基因变异，但数据分析复杂，需要专业的生物信息学支持，且成本较高。

（三）在肺癌肉瘤中的发生率

与非小细胞肺癌相比，肺癌肉瘤中 EML4 - ALK 融合基因的发生率相对较低。目前研究报道的发生率在 1% - 5% 左右，但由于肺癌肉瘤病例数较少，不同研究之间的发生率存在一定差异。然而，一旦检测到 EML4 - ALK 融合基因，其为晚期肺癌肉瘤患者的治疗提供了重要的靶点依据。

四、晚期肺癌肉瘤并 EML4 - ALK 融合的治疗策略

（一）ALK 抑制剂治疗

1.第一代 ALK 抑制剂：克唑替尼是第一代 ALK 抑制剂，已被广泛应用于 EML4 - ALK 阳性非小细胞肺癌的治疗。在晚期肺癌肉瘤并 EML4 - ALK 融合患者中，克唑替尼也显示出一定的疗效。多项临床研究表明，部分患者在接受克唑替尼治疗后，肿瘤病灶得到不同程度的缩小，症状缓解，无进展生存期得到延长。但克唑替尼存在血脑屏障穿透能力有限的问题，对于脑转移患者的疗效欠佳。此外，部分患者在使用一段时间后会出现耐药，常见的耐药机制包括 ALK 激酶域二次突变、旁路信号通路激活等。

2.第二代 ALK 抑制剂：阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼等第二代 ALK 抑制剂相继研发上市。与第一代克唑替尼相比，第二代 ALK 抑制剂具有更强的 ALK 激酶抑制活性，且对克唑替尼耐药的患者仍有一定疗效。阿来替尼在脑脊液中的浓度较高，对脑转移患者具有较好的疗效，可显著延长患者的无进展生存期和总生存期。塞瑞替尼和布加替尼也在临床研究中显示出良好的抗肿瘤活性，能够有效克服克唑替尼耐药。然而，第二代 ALK 抑制剂也存在不同程度的不良反应，如阿来替尼可引起肝功能异常、间质性肺炎等，塞瑞替尼可导致胃肠道反应等。

3.第三代 ALK 抑制剂：劳拉替尼是第三代 ALK 抑制剂，对多种 ALK 耐药突变均具有活性，包括第一代和第二代 ALK 抑制剂耐药后的突变。劳拉替尼能够高效穿透血脑屏障，对脑转移患者具有显著疗效。临床研究显示，劳拉替尼在晚期肺癌肉瘤并 EML4 - ALK 融合患者中具有良好的抗肿瘤活性，可使部分患者获得较好的临床获益。但其不良反应也不容忽视，如高脂血症、神经认知功能障碍等。

（二）化疗

化疗在晚期肺癌肉瘤的治疗中仍占有一定地位。对于无法接受 ALK 抑制剂治疗或 ALK 抑制剂耐药后的患者，化疗可作为一种选择。常用的化疗方案包括铂类联合培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇等。化疗的作用机制是通过干扰肿瘤细胞的 DNA 合成、细胞分裂等过程，达到杀伤肿瘤细胞的目的。然而，肺癌肉瘤对化疗的敏感性相对较低，化疗的有效率有限，且不良反应较大，如骨髓抑制、胃肠道反应、肝肾功能损害等，会影响患者的生活质量和治疗依从性。

（三）放疗

放疗可用于晚期肺癌肉瘤的局部治疗，如缓解肿瘤引起的局部压迫症状、控制脑转移病灶等。对于无法手术切除的局部晚期患者，放疗可与化疗联合应用，提高局部控制率。在 ALK 抑制剂治疗时代，放疗也可作为 ALK 抑制剂耐药后局部病灶进展的挽救治疗手段之一。但放疗同样存在不良反应，如放射性肺炎、放射性食管炎等，可能影响患者的肺功能和生活质量。

（四）免疫治疗

免疫治疗在肺癌领域取得了显著进展，但在晚期肺癌肉瘤并 EML4 - ALK 融合患者中的应用尚处于探索阶段。免疫检查点抑制剂如程序性死亡受体 1（PD - 1）/ 程序性死亡配体 1（PD - L1）抑制剂通过阻断免疫检查点信号通路，激活机体自身的免疫系统来杀伤肿瘤细胞。然而，由于肺癌肉瘤中肿瘤细胞的异质性较高，且部分患者可能存在免疫逃逸机制，免疫治疗的疗效在这类患者中存在较大差异。目前一些临床研究正在探索免疫治疗与 ALK 抑制剂或化疗联合应用的方案，以期提高治疗效果，但仍需更多的研究来验证其安全性和有效性。

（五）联合治疗

鉴于单一治疗手段的局限性，联合治疗逐渐成为晚期肺癌肉瘤并 EML4 - ALK 融合患者的治疗趋势。例如，ALK 抑制剂联合化疗，可发挥两者的协同作用，提高抗肿瘤疗效，同时有可能延缓 ALK 抑制剂耐药的发生。ALK 抑制剂联合放疗，对于局部病灶和脑转移病灶可起到更好的控制作用。此外，免疫治疗与其他治疗手段的联合应用也在积极探索中。但联合治疗方案的选择需要综合考虑患者的身体状况、肿瘤的生物学特性、治疗的不良反应等多方面因素，制定个体化的治疗策略。

五、治疗中的挑战与展望

（一）挑战

1.耐药问题：无论是 ALK 抑制剂还是其他治疗手段，耐药都是晚期肺癌肉瘤治疗中面临的主要挑战。ALK 抑制剂耐药机制复杂，包括 ALK 激酶域二次突变、旁路信号通路激活、肿瘤细胞表型转换等，导致患者对药物的敏感性下降，治疗效果不佳。如何克服耐药，延长患者的生存期是亟待解决的问题。

2.精准诊断：肺癌肉瘤发病率低，临床经验相对不足，且肿瘤组织中癌和肉瘤成分的比例及分化程度在不同患者间差异较大，给病理诊断带来一定困难。准确检测 EML4 - ALK 融合基因需要专业的技术和设备，且不同检测方法存在各自的优缺点，容易出现漏检或误诊，影响治疗方案的制定。

3.治疗不良反应：化疗、放疗、ALK 抑制剂及免疫治疗等都存在不同程度的不良反应，如化疗的骨髓抑制、胃肠道反应，放疗的放射性损伤，ALK 抑制剂的肝功能异常、间质性肺炎，免疫治疗的免疫相关不良反应等。这些不良反应不仅影响患者的生活质量，还可能导致治疗中断，影响治疗效果。如何在保证治疗效果的同时，有效管理和减轻治疗不良反应，是临床治疗中需要关注的重要问题。

4.临床试验数据有限：由于肺癌肉瘤病例数较少，针对晚期肺癌肉瘤并 EML4 - ALK 融合患者的大规模、前瞻性临床试验相对缺乏，导致治疗方案的选择缺乏充分的循证医学证据支持。不同治疗手段的最佳组合方式、治疗顺序等问题尚需进一步研究明确。

（二）展望

1.新型药物研发：针对 ALK 抑制剂耐药机制，研发新一代的 ALK 抑制剂或其他靶向药物，有望克服耐药问题，提高治疗效果。同时，探索针对肺癌肉瘤中其他潜在靶点的药物，如针对肿瘤微环境、信号通路关键节点等的药物，为患者提供更多的治疗选择。

2.多学科协作：肺癌肉瘤的治疗需要多学科团队的协作，包括肿瘤内科、胸外科、放疗科、病理科、影像科等。通过多学科讨论，综合考虑患者的病情、身体状况、分子生物学特征等因素，制定个体化的综合治疗方案，提高治疗的精准性和有效性。

3.液体活检技术的应用：液体活检如循环肿瘤 DNA（ctDNA）检测具有无创、可动态监测等优点，可用于检测 EML4 - ALK 融合基因及耐药突变，实时监测肿瘤的分子变化，指导治疗方案的调整。随着液体活检技术的不断发展和完善，有望在晚期肺癌肉瘤的治疗中发挥更大的作用。

4.免疫治疗的深入研究：进一步探索免疫治疗在晚期肺癌肉瘤并 EML4 - ALK 融合患者中的作用机制，优化免疫治疗方案，如筛选合适的免疫治疗生物标志物，预测免疫治疗疗效，提高免疫治疗的有效率。同时，研究免疫治疗与其他治疗手段的联合应用模式，为患者带来更多的生存获益。

六、结论

晚期肺癌肉瘤并 EML4 - ALK 融合患者的治疗面临诸多挑战，但随着分子生物学技术的进步和新型治疗药物的研发，ALK 抑制剂等靶向治疗为这类患者带来了新的希望。在临床治疗中，应根据患者的具体情况，综合应用化疗、放疗、免疫治疗等多种手段，制定个体化的综合治疗方案。同时，加强对肺癌肉瘤发病机制、耐药机制等方面的研究，不断探索新的治疗策略，以提高晚期肺癌肉瘤患者的生存率和生活质量。未来，随着多学科协作的深入开展和精准医疗的不断推进，晚期肺癌肉瘤并 EML4 - ALK 融合患者的治疗有望取得更大的突破。

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