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12月17日上午，中国咳嗽论坛主席、广州医科大学附属第一医院赖克方教授从咳嗽的流行病学、慢性咳嗽病因分布、慢性咳嗽病因诊断与评估以及咳嗽治疗四个方面介绍了咳嗽临床研究年度进展。本文从赖克方教授报告中撷取精华内容，以飨读者。

广州医科大学附属第一医院  赖克方教授

在奥地利的一般人群中，成人慢性咳嗽患病率为9%，无明显性别差异；慢性阻塞性肺疾病（COPD）和上气道咳嗽综合征、高龄、当前吸烟、社会经济地位低、肥胖及阻塞性睡眠呼吸暂停是慢性咳嗽的相关因素。有研究者对美国过敏专科医生诊治的慢性咳嗽患者进行统计，结果显示，慢性咳嗽患者主要为女性（58.26%）和白人（65.69%）。澳大利亚学者对三项儿童慢性咳嗽的队列研究进行合并统计，提出慢性咳嗽是儿童急性咳嗽进展为迁延性感染性支气管炎（PBB）的危险因素之一。

中国成人肺部健康研究（CPH）的全国横断面研究结果显示，我国20岁及以上的普通人群慢性咳嗽的患病率为3.6%，男性多于女性；年龄、吸烟、职业暴露、儿童肺炎或支气管肺炎病史以及过敏性鼻炎与慢性咳嗽的患病率始终相关。慢性咳嗽影响成人的身体健康状况，且慢性咳嗽患者的急诊就诊率和住院率均显著高于非慢性咳嗽人群。

南加州一家大型综合医疗机构对其数据库内的患者进行了持续性慢性咳嗽（PCC）危险因素的回顾性分析，结果显示PCC危险因素分为以下4个方面：① 人口统计学特征（老年、女性和受教育程度较低）；② 伴随疾病（COPD、慢性鼻窦炎、支气管扩张、肺部纤维化、高血压、抑郁和咳嗽并发症）；③ 用药情况[吸入性皮质类固醇（ICS）/长效β受体激动剂（LABA），白三烯调节剂，鼻用激素，鼻短效毒蕈碱拮抗剂（SAMA）、质子泵抑制剂、成瘾性止咳药和神经调节剂）；④ 专科护理，特别是呼吸专科。

咳嗽变异性哮喘（CVA）是慢性咳嗽的最常见病因。赖克方教授团队牵头开展了中国非典型哮喘（APAC）多中心、前瞻性、观察性队列研究，结果显示，咳嗽变异性哮喘（CVA）患者中女性比例较高，哮喘（CA）患者中咳嗽患病率高达86.3%。与CA相比，CVA患者咽部症状异常比例较高、肺功能更好、气道高反应性程度轻、气管嗜酸性粒细胞炎症较轻。即CVA与CA在临床特征、肺功能和气管炎症方面与CA存在差异。

国内学者比较了我国咳嗽优势型哮喘（CPA）、CVA和CA的临床特征，证实三者在哮喘、气流阻塞、咳嗽严重程度和咳嗽敏感性方面存在差异。CPA和CVA患者女性比例高；与CA患者相比，CPA患者更常以咳嗽为初始症状；CPA患者的咳嗽敏感性与CVA患者相似，但明显高于CA患者；与CVA相比，CPA和CA的哮喘控制都较差，并且有气流阻塞。

肺切除术后持续性咳嗽是一种常见并发症，胸腔镜术后持续咳嗽发生率为21.1%（190/901），通常为刺激性干咳，多出现在术后第7天，持续约5个月。纵隔淋巴结切除和右上肺叶切除是肺切除术后持续性咳嗽的独立危险因素。淋巴结切除术是电视辅助胸腔镜手术（VATS）肺切除术后短期咳嗽的独立危险因素。肺癌术后出院的咳嗽评分，对于日后是否需要额外的咳嗽治疗等医疗干预有一定预测性。

城乡地区空气污染流行病学前瞻性队列研究（PURE-AIR）统计了8个国家88个社区人群的数据，结果显示，室内PM_2.5暴露与气促、咳嗽、咳痰显著相关，室内炭黑颗粒（BC）暴露与咳痰显著相关；个人PM_2.5暴露与咳痰显著相关；与男性相比，室内及个人污染物暴露与呼吸道症状相关性在女性群体中关联更强。加拿大一项随机双盲交叉试验显示，基于咳嗽相关单核苷酸多态性（SNP）的遗传风险评分（GRS）与24 h咳嗽次数呈显著正相关，柴油机尾气（DE）暴露后GRS与24 h咳嗽次数之前的相关系数增加。中国的一项回顾性病例对照研究显示，二手烟暴露是非吸烟CC患者发生小气道功能障碍的独立危险因素，减少二手烟暴露可改善肺功能。

一项基于鹿特丹人群的大型前瞻性队列研究探讨了慢性咳嗽和抑郁症之间的关系。研究人员发现，在基线时，与无慢性咳嗽的受试者相比，患有慢性咳嗽的受试者有更多的抑郁症状。既往有抑郁病史的受试者，慢性咳嗽与抑郁症复发的风险增加有关。研究人员指出，在慢性咳嗽人群中进行抑郁症筛查十分重要。国内关于慢性咳嗽患者的回顾性研究结果显示，238例慢性咳嗽患者（男性96例，女性142例）中分别有9.2%和6.3%的患者患有焦虑和抑郁。咳嗽持续时间、咳嗽严重程度和全身性过敏反应史与慢性咳嗽患者的生活质量下降呈正相关。咳嗽严重程度被认为是焦虑和抑郁症状的独立危险因素。

赖克方教授课题组在543例慢性咳嗽患者中发现躯体咳嗽综合征患者23人。回顾分析结果显示，躯体性咳嗽综合征患者在咳嗽诱因、伴随症状以及检查结果异常方面与其他慢性咳嗽患者有相似的临床特征，这也是躯体性咳嗽综合征误诊的重要原因。赖克方教授指出，在慢性咳嗽患者中，应注意对精神障碍的临床管理。

韩国学者在评估了15例慢性难治性咳嗽患者和15名健康对照者的大脑结构与咳嗽持续时间、严重程度等关系后指出，慢性难治性咳嗽患者左额叶灰质体积较小。他们认为左额叶脑区域的结构和功能改变可能与慢性难治性咳嗽的心理和社会影响以及疾病持续时间有关。芬兰学者提出，深吸气诱发咳嗽与咳嗽反射弧超敏反应有关。日本学者发现，Hull气道反流问卷（HARQ）可以用来评估哮喘患者的不良哮喘状况，还有助于预测哮喘患者是否存在气道神经元功能障碍。当阈值（cut-off值）设为13时，HARQ有助于鉴别出哮喘控制较差和严重咳嗽的患者。

关于慢性咳嗽病因分布的进展，赖克方教授列举了多个病例报道。英国研究人员报道了一例因咳嗽、咯血2周就诊的23岁男性患者，结果发现其意外吸入的咖啡袋形成支气管异物导致了他的咳嗽。

美国学者发现1例进行性加重咳嗽5个月的58岁女性患者，其CTPA结果提示多个亚节段性肺栓塞累及右上肺叶、右下肺叶和左下肺叶肺动脉，并伴有闭塞性血栓累及右下叶后节段性肺动脉。

韩国学者报道了1例重症新冠肺炎出院后持续性咳嗽病例。该患者持续性咳嗽3个月，第一代抗组胺药、可待因和吸入皮质类固醇治疗无效，并且存在喉超敏反应和喉功能障碍。医生给予神经调节剂（加巴喷丁、阿米替林）、阿奇霉素、泼尼松治疗后逐渐缓解。

甲状腺肿引起咳嗽并不常见，其机制除压迫气管外，还有可能与甲状腺肿附着在喉返神经上有关。除此之外，腺样囊性癌、巨细胞性动脉炎、甲状腺软骨上角综合征、EBV相关的平滑肌肿瘤同时累及支气管和肾上腺均可以表现出慢性咳嗽。

国内学者指出，反流发作次数对胃食管反流性咳嗽（GERC）具有良好的诊断价值，特别是在非酸性GERC的诊断中。酸暴露时间（AET）和DeMeester评分（DMS）对诊断GERC具有同等的价值，并优于症状相关概率（symptom association probability，SAP）和症状指数（symptom index，SI）。尽管富含脂质的痰巨噬细胞是呼吸道中胃内容物微吸入的生物标志物，但目前的研究结果显示其对GERC的诊断及疗效评估有限。

意大利学者对178例疑似GERC患者进行研究发现，平均夜间基线阻抗（MNBI）和反流后吞咽诱导的蠕动波（PSPW）指数预测咳嗽患者对于PPI治疗反应的有效性和敏感性高于AET、SI和SAP。对英国和美国两家咳嗽专科门诊的慢性咳嗽患者进行回顾性分析发现，烧心症状可作为慢性咳嗽患者抑酸治疗有效的标志。

英国研究人员对客观和主观咳嗽测量工具与哮喘的T2炎症生物标志物（包括FeNO和血嗜酸性粒细胞）之间的关系进行探究，结果显示，重症哮喘患者的24 h咳嗽总数及每小时咳嗽频率显著高于轻中度哮喘患者；中T2哮喘和高T2哮喘患者的24 h咳嗽频率高于低T2哮喘患者。该研究结果提示，T2嗜酸粒细胞性炎症是哮喘患者咳嗽的潜在机制，抑制T2型炎症可用于治疗哮喘患者的咳嗽症状。

一项来自波兰的研究对血嗜酸性粒细胞计数（BEC）和难治性慢性咳嗽患者治疗反应的关系进行了探索。结果显示，咳嗽严重程度降低与BEC之间存在弱正相关。该研究的局限性在于其样本量较小，仅有142例。赖克方教授指出，有待大样本临床研究进一步证实BEC与慢性咳嗽患者治疗反应之间的关系。该波兰研究团队还对49例具有气道高反应性的慢性咳嗽患者进行了抗哮喘治疗，结果显示，气道高反应性可以被认为是慢性咳嗽患者中CVA的预测因子。CVA患者对抗哮喘治疗的反应与炎症表型无关。痰中的中性粒细胞计数高可能预示着慢性咳嗽和支气管高反应性患者对抗哮喘治疗反应不佳。

慢性咳嗽和声带功能障碍是喉超敏反应综合征的表现。一项来自澳大利亚的研究显示，甘露醇激发试验引起咳嗽的机制是喉高敏而非气道高反应性。因此，甘露醇激发试验可有助于检测喉超敏反应和气道高反应性。功能性喉镜检查对喉超敏综合征患者具有一定的诊断和治疗价值。

巴西学者开发了一个评估咳嗽的量表，包括咳嗽强度、频率、对身体影响、社会心理影响和痰液特征等方面。研究人员发现，咳嗽指数≥4可区分呼吸道患者和健康受试者，敏感性为80%，特异性为85%。 美国学者提出，咳嗽特异性生活质量评分（LCQ评分）可用来预测间质性肺疾病的疾病进展。LCQ评分每下降1分，间质性肺疾病患者因呼吸系统相关性疾病住院风险、死亡风险和肺移植风险均增加。

赖克方教授介绍，目前P2X₃受体拮抗剂作为研究热点，多项研究证实了其对于慢性咳嗽的疗效。COUGH-1和COUGH-2均为P2X₃受体拮抗剂治疗慢性难治性咳嗽的Ⅲ期多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究。结果显示，两个研究中的45 mg 的Gefapixant治疗组较安慰剂组均能显著降低24 h平均每小时咳嗽频率，而15 mg的Gefapixant治疗组均不能改善患者的24 h咳嗽频率。在日本UCC和RCC患者使用Gefapixant治疗52周的过程中，15 mg和45 mg治疗组的不良事件大多与味觉异常有关，无严重的治疗相关不良事件，LCQ问卷从基线到52周均有所改善。Eliapixant（BAY 1817080）和Sivopixant作为P2X₃受体拮抗剂对于RCC和UCC治疗，均能降低咳嗽频率。

除此之外，对于咳嗽治疗药物和技术，各国研究人员也进行了其他探索。例如对合并慢性咳嗽的特发性纤维化（IPF）患者予吸入色苷酸钠（RVT-1601），但不同剂量治疗组未显示出其治疗慢性咳嗽优于安慰剂。GABA_B受体激动剂（Lesogaberan）可改善RCC患者的咳嗽超敏反应和咳嗽发作次数，但未降低24 h咳嗽频率。尽管罗伊氏乳杆菌DSM-17938在临床前模型中被证明可有效抑制辣椒素受体（TRPV1）反应，但无法改善轻度过敏性哮喘患者的咳嗽症状。五积散和生眉散能显著降低GERC患者的日间咳嗽症状积分。持续正压通气（CPAP）可有效治疗阻塞性睡眠呼吸暂停伴胃食管反流相关咳嗽患者的咳嗽症状和反流症状。韩国研究团队曾对2例特发性咳嗽患者在超声引导下进行双侧膈神经脉冲射频消融治疗，治疗后咳嗽频率和强度明显下降。

本次专场的主持人，同济大学附属同济医院呼吸与危重症医学科邱忠民教授在总结时指出，赖教授的报告从国内外流行病学、病因分布、诊断和治疗等多角度全面、详细总结了咳嗽的年度进展，对于临床具有一定指导作用。

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