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成果名称:基于个体风险的胃神经内分泌癌术后生存者的最佳随访策略:一项多中心真实世界队列研究
发表期刊:Advanced Science
通讯作者:黄昌明
主要作者单位:福建医科大学附属协和医院
该研究首次基于胃癌免疫表型开发了适用于新辅助治疗的评分系统,该系统可精准预测胃癌患者的远期预后以及对新辅助抗PD-1疗法反应。这一创新有望为胃癌患者个体化精准治疗提供有效参考,具有重要的临床价值。
新辅助免疫检查点阻断疗法(ICI)的有效性以在多种癌症中被证实。然而在胃癌中,对于患者的适用标准暂未确定。既往研究表明,肿瘤微环境中各种免疫成分的相互作用最终决定了ICI疗法的疗效,如何有效分类肿瘤微环境,确定ICI疗法敏感的免疫表型至关重要。
本研究中通过对5个大型胃癌数据共1426例胃癌患者的高通量数据进行分析,确定了与胃癌的预后及免疫疗法的疗效强相关的免疫表型,并筛选5个与该表型强烈相关的分子(WARS、UBE2L6、GZMB、BATF2及LAG-3)。并以此为基础开发了适用于病理组织的胃癌免疫表型评分系统IPS(Immunophenotypic Score),以便在临床治疗过程中更有效地对肿瘤免疫表型进行量化和分类。
在本中心研究队列中,IPS可有效预测胃癌患者的远期预后,其AUC值达到0.754,优于TNM分期(AUC = 0.698)、MSI分型(AUC = 0.522)等传统临床病理参数。在6个独立的外部数据集中也取得了相同的结果。除此之外,本研究还在一个由52例接受新辅助抗PD-1疗法的胃癌患者队列中验证IPS对新辅助免疫疗法的预测效能。结果显示,低IPS患者在接受新辅助抗PD-1疗法后产生了更强烈的肿瘤退缩,并且术后复发率也远低于高IPS组。通过ROC曲线及单多因素Logistic分析显示,IPS(AUC = 0.785)在预测有效性及准确性上均优于以PD-L1 (AUC = 0.669 及CD8(AUC = 0.654)为代表的生物标志物。
最后,本研究通过对不同IPS的患者的肿瘤微环境进行剖析,发现低IPS患者呈现免疫激活,具体表现为高水平的效应T细胞、辅助T细胞、M1巨噬细胞浸润,而高IPS患者则表现相反,表现出免疫沉默的特征。
总之,本研究开发了一个免疫表型定量评分系统IPS,可用于预测胃癌患者的远期预后及对新辅助免疫检查点疗法的反应。临床医生不仅可依靠IPS来为患者选择最有效的治疗方案,也可通过其对患者的远期预后进行评估,以制定最合适的后续随访策略,为胃癌患者个体化、精准化治疗提供有效参考。该研究发表于Wiley出版社旗下著名创新型跨学科期刊《Advanced Science》上,影响因子为15.2,JCR与中国科学院分区均为一区。
新辅助免疫检查点阻断疗法是目前较为前沿的治疗方案,然而适用患者尚未确定。研究团队秉承着临床为本,科研为魂的精神,致力于攻克这一临床痛点,开发了一种适用于指导新辅助免疫治疗的免疫表型分类策略IPS。根据IPS的不同,患者可被分为两种免疫状态:免疫激活与免疫沉默。这两种免疫状态的预后及对新辅助ICI疗法的反应性方面都有显著的不同,免疫激活型患者更适用ICI疗法。
本研究所构建的IPS相较于其他基于肿瘤微环境的分类模型有一定优势,IPS不仅适用于术后病理组织,同样也适用于术前胃镜组织。胃镜获得的活检组织由于其肿瘤面积受限,既往诸如PD-L1,CD8等生物标志物难以反应肿瘤全貌,准确率仍有待提高。然而,本研究所构建的IPS经过验证,在胃癌活检组织上对于新辅助ICI疗法疗效的预测稳定性和有效性方面都优于PD-L1、CD8等传统生物标志物,具有可观的运用前景。除此之外,当胃癌患者通过胃镜活检标本确诊为胃癌时,只需对剩余组织进行免疫组化评估即可获得IPS,无需额外的侵入性检测,有助于治疗方案的快速选择及实施,加速治疗进程。该方案指导下的新辅助免疫治疗,不仅可以提高肿瘤的手术切除成功率,还可增强和诱导抗肿瘤免疫,以靶向并消除微转移灶来降低术后复发,提高患者的生存获益,是癌症免疫治疗时代的一项重要跨越。
研究团队致力于临床问题基础转化再回归临床的科研路径,通过精进研究手段,合理配置研究资源,着手解决了“新辅助免疫检查点疗法适应人群”这一关键临床难题,成功将研究成果发表于国际著名期刊《Advanced Science》上。在该高分期刊上的发表充分体现了该研究的学术价值和临床影响力。该成果不仅可为外科医生的临床决策提供可靠参考,更可推动胃癌综合治疗的个体化、精准化发展,实现疗效与生存质量的最优平衡。
作为一种革命性的治疗方案,免疫检查点阻断疗法已受到广泛认可。在胃癌中,以拮抗PD-(L)1为代表的治疗方案已成为不可切除胃癌的一线方案。对于可切除肿瘤而言,新辅助免疫检查点阻断疗法提供了一种潜在的治疗策略,其有效性已被多项临床试验所证实。虽然取得了一定进展,然而仍有部分患者治疗失败。筛选适用人群对于新辅助免疫治疗方案的完善十分关键。
为了解决这一临床痛点,研究团队进行了充分的前期准备与研究设计,期间除了收集了1426例胃癌高通量数据集(ACRG、GSE26942、GSE84433、GSE15459、TCGA- STAD)进行前期探索外,还联合来另外6个来自全国不同地理方位的独立医学中心(昆明医科大学第一附属医院、广西医科大学附属肿瘤医院、吉林大学第一医院、辽宁省肿瘤医院、蚌埠医学院附属第一医院、中国科学技术大学附属第一医院)进行共同研究。以此,共计1144例具有完整临床数据的胃癌组织样本为本研究提供坚实可靠的数据基础。此外,对于预测新辅助免疫检查点阻断疗法的疗效的研究一直处于空白阶段,本研究开创性的纳入52例来自福建医科大学附属协和医院接受新辅助抗PD-1疗法联合化疗的临床数据与治疗前/后组织样本作为验证组,并还纳入52例单纯接受新辅助化疗患者的治疗前/后组织样本作为对照组,以求尽可能减少研究偏倚,为本研究结论提供可信可靠的数据支撑。
黄昌明
二级教授、主任医师、博士生导师。现任福建医科大学附属协和医院胃外科主任,为享受国务院政府特殊津贴专家、福建省科技创新领军人才、福建省卫生健康突出贡献中青年专家、美国外科学院院士(FACS)。任职中国抗癌协会胃癌专业委员会常委、中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员、中国医师协会肿瘤外科医师委员会副主任委员、中国医疗保健国际交流促进会减重代谢外科分会副主任委员、海峡两岸医药卫生交流协会消化道外科专业委员会副主任委员、福建省海峡医药卫生交流协会胃癌外科分会会长等。任《中华胃肠外科杂志》《中华消化外科杂志》《腹腔镜外科杂志》编委,《中华外科杂志》通讯编委,《Ann Surg Oncol》《World J Gastroenterology》《Chinese Med J》等十余家核心期刊审稿专家。在SCI源期刊、中华医学系列杂志等期刊上发表论文近400篇,其中SCI论文200余篇。主编Springer出版社英文专著2部,人民卫生出版社专著3部,获得专利2项。荣获福建省科学技术进步奖一等奖1次、二等奖2次、三等奖3次,紫金科技创新奖1次,现承担多项国家级和省级科研课题。
王家镔
副教授,副主任医师,外科学博士,博士生导师,福建省高层次人才,福建省杰出青年基金获得者。任职福建省海医会胃肠道间质瘤分会常务理事兼秘书、福建省海医会肿瘤营养分会常务理事兼副秘书长、福建省海医会减重代谢外科分会理事、福建省预防医学会胃肠肿瘤预防控制专业委员会委员;、福建省抗癌协会胃癌专业委员会青年委员、福建抗癌协会中西医整合医学青委会委员。主要从事胃肿瘤外科治疗、减重代谢外科治疗的临床及科研工作。任职期间以第一作者在《Nat Commun》《Adv Sci》等SCI杂志上发表10余篇, 主持国家自然科学基金课题2项; 福建省杰出青年科学基金项目1项; 福建省自然基金面上项目课题1项;福建省科技创新联合资金攀登项目1项;福建省卫生健康委科研课题2项, 总计资助金额170万元余。
协和医院胃外科创建于2010年,前身是协和医院肿瘤外科,隶属国家临床重点专科,现设有2个病区,总床位100张,年手术量超过1300台,是我国规模最大、医疗水平最高,集医疗、教学、科研为一体的胃癌外科诊疗中心之一。科室技术力量雄厚,学术梯队健全,拥有主任医师4名,副主任医师5名,主治医师5名;教授3名、副教授4名;博士生导师5名、硕士生导师10名。科室建立起胃癌现代外科治疗新理念,总结出一套合理高效的胃癌综合治疗方案,以提高胃癌患者长期生存率。在福建省内最早开展腹腔镜胃癌手术、机器人胃癌手术、微创减重代谢手术和微创胃食管反流手术等。
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