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解读欧美指南,开启慢阻肺治疗新视角

2020-09-10作者:王国平主编账号资讯
慢阻肺

| 作者:北京大学第三医院  陈亚红 教授


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陈亚红教授

北京大学第三医院呼吸与危重症医学科

主任医师、教授、博士生导师

◆ 现任北京大学第三医院呼吸与危重症医学科副主任

专业特长:呼吸系统常见病及疑难危重症疾病

研究方向:气道慢性炎症疾病

现任中华医学会呼吸病学分会慢阻肺学组委员

中国医师协会呼吸病分会慢阻肺工作委员会委员

中国基层呼吸疾病联盟副主席

承担多项国家级和省部级科研基金

获得北京市科技新星计划支持和教育部新世纪优秀人才支持计划,研究结果获得北京市科技进步三等奖和中华医学科技奖三等奖

已发表论著100篇,SCI论著34篇


慢阻肺治疗方案中,长效抗胆碱能药物(LAMA)、长效β2受体激动剂(LABA)以及吸入糖皮质激素(ICS)均是较为常用的治疗药物。在单支扩剂无法有效控制慢阻肺病情时,可转换为LAMA/LABA联合治疗。但是,慢阻肺患者个体特征与病史差异较大,治疗方案也应根据病情进行个体化和多样化选择。


对于症状较重的患者,是否可以起始选择LAMA/LABA联合治疗?对于接受含有ICS的二联(ICS/LABA)或三联(LAMA/LABA/ICS)治疗的慢阻肺患者,是否撤除ICS,仅使用双支扩治疗?2020年2月,《慢阻肺用药管理:美国胸科学会临床实践指南》(下简称美国慢阻肺用药管理指南)和《关于慢阻肺ICS撤除:欧洲呼吸学会指南》(下简称欧洲关于慢阻肺ICS撤除指南)对这两问题进行了较为详细的论证和推荐。现通过解析这两大指南中的相关内容,对问题进行解答,为临床医生提供参考。





LAMA/LABA可成为部分慢阻肺患者的初始治疗选择



为更好地回答初始给予LAMA/LABA是否优于单药治疗,美国胸科学会临床实践指南专家组通过检索数据库,开展了更大规模的汇总分析。24项RCT研究共45441名患者纳入分析。结果显示:


①呼吸困难评分:随机接受双重LABA/LAMA治疗的患者与接受单一治疗的患者相比,虽然没有达到最小临床重要性差值(MCID)阈值,但得分更高,呼吸困难发生的更少(SMD=0.10;95%CI,0.07-0.13;P<0.001)。


②急性加重:LABA/LAMA双联治疗与单药治疗相比,患者急性加重风险显著降低(RR=0.80;95%CI,0.69-0.92;P=0.002)。每1000名患者减少88人。


③健康相关的QOL:与单药治疗相比,LABA/LAMA双药联合治疗尽管没有达到MCID阈值,但评分降低,提示QOL改善(SMD=-0.13;95%CI,-0.16~-0.10;P<0.001)


④住院风险:LABA/LAMA联合治疗与单药治疗相比,住院风险降低(RR=0.89;95%CI,0.82-0.97;P=0.01)。每1000名减少住院19次。


⑤不良反应:LABA/LAMA治疗与单药治疗相比,治疗相关的不良事件风险无显著差异(RR,0.99;95%CI,0.97-1.01;P=0.34)。 每1000名患者减少4人。


以上数据提示,与接受单药治疗相比,接受双支扩治疗的患者其急性加重和住院次数均显著减少,且呼吸困难和QOL有显著统计学意义的改善,没有不良反应明显增加。因此,美国慢阻肺用药管理指南推荐,对呼吸困难或无法耐受运动的慢阻肺患者,给予LAMA/LABA联合治疗优于LABA或LAMA单药治疗(强推荐,中等证据强度)。建议在处方双支扩吸入器时,选择联合吸收的单一吸入器,而非独立的吸入器,将减少患者的用药负担。



LAMA/LABA/ICS治疗慢阻肺,根据患者情况可撤除ICS



不是所有慢阻肺患者都能从ICS治疗中获益


ICS联合支气管扩张剂可降低某些慢阻肺患者的急性加重频率。然而,最近证据表明,并非所有使用ICS的患者都能从ICS治疗中获益。而且,ICS不恰当使用可能与不良反应风险增加有关,尤其是有其他基础疾病和体质虚弱的老年人群。这些不良反应包括肺炎、分枝杆菌疾病风险增加,糖尿病、骨质疏松症和骨折、吞咽障碍和口咽念珠菌病等发病率增加和控制不良等。频繁加重、高浓度痰或高血嗜酸性粒细胞浓度的患者对ICS有更好的反应,而低血嗜酸性粒细胞浓度的患者对ICS没有反应,且伴随更高的并发症风险。因此,研究者有必要对ICS撤除后的临床后果和益处进行探索。目前,ICS撤除被认为是慢阻肺全球倡议(GOLD)中的一种潜在治疗选择。



ICS/LABA/LAMA治疗的慢阻肺患者

若过去一年中没有急性加重,建议撤除ICS

——2020年美国慢阻肺用药管理指南


专家组通过检索数据库,最终将两项RCT研究(WISDOM和SUNSET研究)、共3538名患者纳入分析。结果显示:与三联疗法相比,ICS撤除后给予LABA/LAMA联合治疗,患者发生肺炎的风险无显著差异(RR,0.92;95%CI,0.67-1.25;P=0.58),每1000名患者将减少4例肺炎发生;发生再入院的风险无显著差异(RR,0.99;95%CI,0.86-1.15;P=0.93),每1000名患者减少2次入院;发生急性加重的风险无显著差异(RR,1.07;95%CI,0.97-1.17;P=0.17),每1000名患者增加15例急性加重事件;死亡风险无显著差异(RR,1.09;95%CI,0.73-1.65),每1000名患者多2例死亡;患者QOL(SGRQ评分增加)显著降低(MD=1.22;95%CI,1.15-1.29)。其中,WISDOM研究中ICS为逐渐撤除,SUNSET研究中ICS为直接撤除。


以上证据提示,ICS撤除继而使用LABA/LAMA联合治疗,并未显著增加患者的肺炎风险、全因死亡率或急性加重风险,生活质量也未受到明显影响,且患者治疗花费更低。因此,2020年美国慢阻肺用药管理指南建议,对于正在接受ICS/LABA/LAMA的慢阻肺患者,如果在过去一年中没有急性加重,建议撤除ICS(有条件的推荐,中等证据强度)。



没有频繁急性加重且血嗜酸性粒细胞计数

<300个/μl的慢阻肺患者,考虑ICS撤除

——2020年欧洲关于慢阻肺ICS撤除指南


2020年欧洲关于慢阻肺ICS撤除指南专家组经过检索,最终纳入COSMIC、WISDOM、INSTEAD和SUNSET四项研究,共4492例患者进行分析,患者年龄>40岁,有慢阻肺发病史、吸烟史(10包/年)、支气管扩张剂后FEV1/FVC<0.70,包括病情稳定且无急性加重的中度至极重度的慢阻肺患者。有其他呼吸障碍疾病,如哮喘或长期接受氧疗的患者被排除。纳入分析的患者大部分没有频繁急性加重,但COSMIC研究中的患者在过去一年中至少有两次急性加重。


COSMIC和INSTEAD研究均先采用3个月的ICS/LABA治疗,继而直接撤除ICS后继续LABA治疗,随访1年;WISDOM研究和SUNSET研究患者则接受的是ICS/LABA/LAMA三联治疗,撤除ICS后继续给予LABA/LAMA治疗。


荟萃分析结果显示:①ICS撤除与急性加重次数增加无关。随访时间超过6个月或12个月,ICS撤除与继续治疗组的中度或重度急性加重频率之比为1.05(每名患者每年,95%CI,0.97~1.13,P=0.23)。从随访至首次发生中度或重度急性加重的时间组间无显著差异(HR=1.04,95%CI,0.94~1.16,P=0.42)。至少经历一次中度或重度急性加重的患者数量也没有显著差异(OR=0.84,95%CI,0.63~1.14,P=0.26)。②ICS撤除组和继续治疗组的生活质量无显著差异;③ICS撤除组和继续治疗组的不良反应风险无显著差异(OR=0.94,95%CI,0.82~1.08,P=0.41)。④三项研究提供了适用于荟萃分析的肺炎数据,组间无显著差异(OR=0.89,95%CI,0.64~1.22,P=0.46),但ICS撤除组发生肺炎的患者绝对数量更少。⑤在有的研究中观察到ICS撤除组FEV1存在一定程度降低。FEV1是一项重要指标,但对决策制定影响不大。⑥COSMIC研究中,ICS撤除组的无抢救用药天数比例显著低于ICS继续使用组(47% vs 53%,P=0.014)。⑦其他终点:两组间在呼吸困难和全因死亡等方面均无显著差异。


WISDOM和SUNSET研究探讨了血嗜酸性粒细胞计数<300个/μl或≥300个/μl的患者给予ICS撤除或继续使用时发生中度或重度急性加重频率的差异。结果显示,对于血嗜酸性粒细胞计数<300个/μl的患者,ICS撤除并不增加急性加重频率(RR=1.03,95%CI,0.90~1.18,P=0.71);对于血嗜酸性粒细胞计数≥300个/μl的患者,ICS撤除将导致急性加重风险显著增加(RR=1.63,95%CI,1.24~2.14,P=0.0005)(图1)。

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图1  血嗜酸性粒细胞计数<300个/μl的患者,ICS撤除并不增加急性加重频率。


基于以上证据,指南指出,对于没有频繁加重史的慢阻肺患者应撤除ICS;在血嗜酸细胞计数⩾300个/μl的慢阻肺患者中不应撤除ICS;撤除ICS后需要给予一种或两种长效支气管舒张剂治疗(图2)。


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图2  慢阻肺患者是否撤除ICS根据急性加重频率及血嗜酸性粒细胞浓度进行决策



探索之路在延续,双支扩更多“用武之地”将愈加明确



对于自诉呼吸困难或无法耐受运动的慢阻肺患者,现有临床试验证明双支气管扩张剂治疗优于单支气管扩张剂治疗。然而,当前临床试验排除了某些特殊群体,包括年龄≥80岁、合并有多种慢性疾病,或同时患有哮喘的患者。未来可以在这些患者中展开更多优化治疗方案的探索。


关于证实ICS撤除的必要性,需要进一步开展精心设计的大样本临床研究。这些研究应根据嗜酸性粒细胞水平和加重风险对患者进行分层。目前还不清楚不同的血嗜酸性粒细胞阈值是否会影响结果,建议进一步深入探索。此外,还应进一步确定测量血嗜酸性粒细胞计数变化作为动态参数的意义,以及其与治疗反应的关系,以进一步细分能从ICS撤除,仅接受双支扩治疗中获益的患者群。



总结

LABA和LAMA因支气管舒张作用持续、用药依从性好而成为慢阻肺治疗的核心用药之一。如何更好地发挥双支扩在慢阻肺治疗中的价值,一直备受临床医生广泛关注和探讨。2020 GOLD指南推荐,在单支扩剂无法有效控制慢阻肺病情时,可转换为LAMA/LABA联合治疗。基于2020年两部欧美指南,我们得知,对于呼吸困难或无法耐受运动的慢阻肺患者,LAMA/LABA也可作为初治治疗方案。对于接受含ICS的二联或三联治疗,没有频繁加重,且血嗜酸性粒细胞计数<300个/μl的患者,可以撤除ICS,仅使用双支扩治疗。这进一步扩大了双支扩在临床中的治疗范围,可以更好的发挥其临床价值。


参考文献:

1. Linda Nici, et al. Pharmacologic Management of Chronic Obstructive  Pulmonary Disease-An Offificial American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. 2020.

2. James D.et al. Withdrawal of Inhaled Corticosteroids in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A European Respiratory Society Guideline.2020.

3. 2020 GOLD guidlines.


MCC号:OTH20083974  有效期:2021-08-31,资料过期,视同作废。

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