一元复始，万象更新！2024年悄然而至，回首过去的2023年，肿瘤领域有太多令人难忘的时刻。临床研究千帆竞起，科学探索百舸争流。中国医学论坛报今日肿瘤携手国内领军团队和顶级专家，倾情献礼，特别策划“年度盘点·传承创新丨2023年度肿瘤领域进展回顾与展望”大型活动。旨在详尽解读重磅研究，细致总结领域进展。

本期，我们荣幸邀请到了中国医学科学院肿瘤医院王洁教授、王志杰教授和仲佳教授为我们盘点2023非小细胞肺癌靶向治疗年度进展。接下来，让我们一同跟随三位教授，回顾过去一年非小细胞肺癌靶向治疗的重要进展，思考仍待解决的临床困境，展望领域内的未来发展，以学为进，温故知新！

EGFR靶点

2023年对于EGFR靶点是百花齐放的一年，无论是辅助治疗、晚期一线治疗以及耐药后的治疗均有重磅数据发布。

ADAURA研究是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估奥希替尼用于EGFR突变阳性早期NSCLC辅助治疗的疗效与安全性。研究纳入存在EGFR突变的ⅠB期~ⅢA期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，术后经研究者评估，可使用或者不使用辅助化疗，随机分组后分别接受奥希替尼治疗或安慰剂治疗，直至疾病复发、停药或治疗满3年。ADAURA研究将IB~IIIA期EGFR突变NSCLC患者的5年生存率提高到88%这样一个从未达到的高度，降低了51%的死亡风险，确证靶向辅助治疗能延长早期NSCLC患者的生存。

FLAURA2研究是首个探讨三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的全球多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床试验，旨在评估奥希替尼联合含铂双药化疗对比奥希替尼单药治疗的疗效和安全性。主要研究终点无进展生存（PFS）期结果显示，无论是经研究者评估还是经BICR评估，奥希替尼联合化疗组的PFS期均较奥希替尼单药组延长约9个月。奥希替尼联合化疗提高L858R位点突变患者的中位PFS期约11个月，获益程度接近Ex19del突变亚组。在脑转移亚组中，奥希替尼联合化疗相较于奥希替尼单药可进一步提升脑转移患者的中位PFS期约11个月，降低疾病进展或死亡风险53%，总生存（OS）数据值得期待。

MARIPOSA研究是一项旨在评估Amivantamab（EGFR-MET双抗）联合Lazertinib（三代EGFR-TKI）对比单药奥希替尼、Lazertinib用于EGFR阳性晚期NSCLC一线治疗疗效及安全性的Ⅲ期临床研究，与奥希替尼相比，Amivantamab联合Lazertinib可显著延长患者PFS期达7个月，并降低患者疾病进展或死亡风险达30%。Amivantamab联合Lazertinib确实在疗效上改善了EGFR经典突变NSCLC患者一线治疗的PFS期。FLAURA2研究和MARIPOSA研究都是在EGFR-TKIs基础上联合其他药物，取得PFS数据获益，为EGFR突变一线患者提供了新的联合治疗方式。但哪一部分患者需要EGFR-TKIs基础上联合其他治疗；哪一部分患者仅需要单药EGFR-TKIs治疗；以及个体化的治疗模式还需要未来进一步探索。

我们从2023年的研究中看到，抗体药物偶联物（ADC）类药物成为克服EGFR-TKIs耐药的新治疗手段。HERTHENA-Lung01研究是一项全球性、多中心、开放性、双臂Ⅱ期试验，旨在评估Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd，一类HER3 ADC）治疗既往接受过EGFR-TKI和含铂化疗后出现疾病进展的EGFR突变转移性或局部晚期NSCLC患者的安全性和疗效。HER3-DXd组患者确认的客观缓解率（ORR）为29.8%。中位PFS期为5.5个月，中位OS期为11.9个月。根据中枢神经系统BICR评估显示，在30例基线有脑转移且既往未接受过放疗的患者亚组中观察到的颅内ORR为33.3%。表明HER3-DXd是一种有前景的克服EGFR-TKI耐药的治疗手法。

TROPION-Lung05研究是一项单臂、开放标签的Ⅱ期临床研究，评估Dato-DXd（一类TROP2 ADC）在≥1线靶向治疗和含铂化疗治疗进展的驱动基因阳性晚期/转移性NSCLC患者中的疗效及安全性。Dato-DXd组的ORR为35.8%，超出既往驱动基因阳性NSCLC后线治疗研究的平均ORR数据（约为30%），中位PFS期达5.4个月，疾病控制率（DCR）为78.8%，中位持续缓解时间（DoR）可达7.0个月 。值得关注的是，EGFR亚组ORR达到43.6%，DCR为82.1%,中位PFS期和中位DoR分别可达5.8个月，而ALK重排亚组ORR为23.5%，DCR为73.5%，中位PFS期为4.3个月。此外，在EGFR敏感或者T790M突变的患者中，既往使用奥希替尼治疗的患者ORR为49.1%。为后续开展Dato-DXd在NSCLC领域中的进一步研究提供了夯实的循证基础。

EGFR-MET双特异性抗体联合方案也是三代EGFR-TKIs耐药后的应对策略之一。MARIPOSA-2研究是一项随机、开放标签的Ⅲ期临床试验，评估了EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab（ami）伴和不伴拉泽替尼（laz）联合化疗（卡铂和培美曲塞）对比化疗（chemo）用于局部晚期或转移性NSCLC患者中的有效性和安全性。ami-chemo组、ami-laz-化疗组以及化疗组的中位PFS期分别为6.3个月、8.3个月和4.2个月，ORR分别为64%、 63%和36%（P<0.001）。中位OS数据尚未成熟，ami-chemo组和ami-laz-chemo组较chemo组均有OS获益趋势。这可能代表经奥希替尼治疗后进展的EGFR突变晚期NSCLC患者一种新的治疗标准。

PAPILLON研究为EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌的一线治疗提供了新的策略。这项Ⅲ期随机对照研究对比Amivantamab联合化疗与单独化疗对新确诊、带有EGFR外显子20插入突变的晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。主要终点Amivantamab+化疗组的无进展生存期显著超过化疗组，中位PFS期分别为11.4个月对 6.7个月。在期中OS期分析中（成熟度为33%），Amivantamab+化疗与化疗相比具有获益趋势，尽管随机分配的化疗组中有66%的患者疾病出现进展并接受了二线Amivantamab治疗。为EGFR外显子20插入突变晚期NSCLC一线治疗标准打开了大门。

ALK靶点

2023年，ALK靶点方面的重要进展体现在早期术后辅助的数据公布。ALINA研究是一项国际多中心、开放标签、随机、Ⅲ期临床试验，旨在探索阿来替尼对比含铂化疗辅助治疗早期ALK+NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入了IB（≥4cm）~IIIA期成功接受手术切除的ECOG 0/1的ALK+NSCLC成年患者，按1∶1随机接受阿来替尼或含铂化疗作为辅助治疗，主要研究终点为研究者评估的无病生存（DFS）期，在ITT人群中，能够观察到阿来替尼组患者的DFS期获益（HR 0.24；95%CI 0.13~0.43;P＜0.0001），ALINA研究是第一个在术后辅助治疗中使用ALK抑制剂并取得阳性结果的Ⅲ期临床研究。为ALK阳性患者术后辅助靶向治疗提供了新的依据。

NAUTIKA1研究(NCTO4302025)是一项正在进行的Ⅱ期、伞式研究，探究携带基因改变的可切除NSCLC患者的新辅助和辅助治疗的有效性和安全性。NAUTIKA1研究中ALK+队列的初步分析的既往报告数据显示，阿来替尼在这些患者中耐受性良好，研究尚在入组中。

KRAS既往认为是不可成药的靶点。自2021年AMG510在美国食品药品监督管理局（FDA）获批上市，此后数十款KRAS抑制剂进入临床前或临床研究阶段。2023年，KRAS抑制剂的研究已经进入联合治疗阶段，包括与免疫检查点抑制剂、化疗、SHP2抑制剂的联合。

KRYSTAL-7研究探索了Adagrasib联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变的晚期初治NSCLC患者的疗效，在51例PD-L1 TPS≥50%的患者中，确认的ORR为63%（32/51），DCR为84%（43/51），1年PFS率达60.8%；SCARLET研究中，一线Sotorasib联合卡铂-培美曲塞治疗KRAS G12C突变NSCLC的ORR高达88.9%（24/27），BICR评估的PFS期为5.7个月；KRAS抑制剂联合SHP2抑制剂也展现了治疗潜力，KontRASt-01研究探索KRAS G12C抑制剂JDQ443单药和联合SHP2抑制剂TNO155治疗KRAS G12C突变实体瘤的安全性和疗效，剂量递增队列共入组50例KRAS G12C突变实体瘤患者，其中有24例NSCLC患者，50%先前接受过KRAS G12C抑制剂治疗，KRAS G12C患者中ORR为33.3%，DCR为83.3%，经治患者中ORR为33.3%，DCR为66.7%。

我们团队在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报道了KRAS抑制剂JAB21822和SHP2抑制剂JAB3312的联合治疗数据，在129位NSCLC患者中，107例可评估，其中有58例为一线治疗的患者，ORR为65.5%（38/58），DCR为100%。因此，未来KRAS抑制剂的联合治疗可能成为提高缓解率的重要手段。

另外，2023年也有KRAS G12D抑制剂HRS-4642用于晚期KRAS G12D突变实体瘤患者的首次人体Ⅰ期研究数据报道，在实体瘤中DCR率77.8% (14/18)，肺癌中DCR率90.0% (9/10)。一些泛RAS抑制剂也正在研究之中，将有望扩大KRAS突变的靶向治疗人群。