复旦大学附属中山医院  周京敏

射血分数保留的心衰（HFpEF）因患病率高且无有效的治疗措施而备受关注。2019年9月欧洲心脏病学会（ESC）年会报告的PARAGON-HF研究虽然以结果未达统计学差异（包括心血管死亡和心衰总住院的主要复合终点事件风险降低13%，P=0.059）而令人扼腕叹息，但亚组分析给了我们在女性和左室射血分数（LVEF）≤57%患者使用沙库巴曲缬沙坦治疗能够获益的启示。PARAGON研究后续的一系列分析的结果给了我们更多关于HFpEF的信息，使我们对HFpEF有了更新的认识，并对其未来充满期待。

本次美国心脏病学会（ACC）年会上，我们也听到了来自PARAGON-HF的声音。两项研究分别探讨了HFpEF患者在接受沙库巴曲缬沙坦治疗后NT-proBNP的变化和血压管理的问题，这对于进一步认识HFpEF以及理解沙库巴曲缬沙坦在HFpEF治疗中的作用有重要意义。

1、脑钠肽与HFpEF

脑钠肽[B型脑钠肽（BNP）或N末端BNP原（NT-proBNP）]在射血分数降低的心衰（HFrEF）的诊断和预后评估方面有重要价值，在HFpEF中的作用也越来越得到认可。虽然在HFpEF患者中脑钠肽的诊断和预后评估截点值尚未达成共识，但由于HFpEF患者的临床表现无特异性，超声心动图表现也往往异质性较大，脑钠肽的作用得到了凸显。

本次公布的PARAGON-HF后续分析提供了3个重要信息。

首先，证实了基线NT-proBNP水平是主要复合终点（心血管死亡和心衰总住院）的独立预测因素，且这种预测作用在伴有房颤的HFpEF患者中相对减弱，而在肥胖患者中则更显著。

该研究发现，在NT-proBNP <3000 pg/ml的范围中，若基线NT-proBNP水平相同，伴有房颤的患者在随访期间的事件发生风险低于无房颤患者，肥胖患者的事件发生风险高于非肥胖患者。

这提醒我们，伴有房颤HFpEF患者的NT-proBNP升高一部分源自房颤本身而非心功能不全，而肥胖HFpEF患者的NT-proBNP水平可能因肥胖使脑钠肽系统的代谢发生改变而使该水平被“降低”。房颤和体重指数（BMI）较低者基线NT-proBNP水平较高也从侧面说明了这个问题。

其次，证实了治疗后NT-proBNP下降预示HFpEF患者之后发生主要终点事件的风险降低，且降幅越大风险降低越多。

PARAGON研究显示，沙库巴曲缬沙坦较缬沙坦有更显著降低NT-proBNP的能力，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦能够将16周时NT-proBNP水平进一步降低19%（P<0.001）。

在HFrEF患者中，这一降幅能够达到30%！这种在HFpEF和HFrEF患者中降低NT-proBNP相对能力的差异是否可以解释PARADIGM-HF研究取得“阳性”结果而PARAGON-HF研究距“阳性”结果一步之遥的原因？

再次，尽管PARAGON-HF在2019 ESC年会上公布的结果显示，女性以及LVEF≤57%的HFpEF患者能够从沙库巴曲缬沙坦的治疗中获益，但本次后续分析提示沙库巴曲缬沙坦降低NT-proBNP的效果在不同性别（男性相对降低20%，女性18%）以及不同LVEF亚组（LVEF≤57%组相对降低20%，LVEF>57%组相对降低18%）中并无明显差异。

这提示沙库巴曲缬沙坦能使更广泛的HFpEF人群获益（NT-proBNP水平降低提示心腔内负荷降低，心功能改善），虽然这种获益仅仅在女性和低LVEF亚组得到了终点事件获益的体现。从这个角度，沙库巴曲缬沙坦降低NT-proBNP水平提示其在HFpEF治疗中的意义还应继续研究。

2、HFpEF患者的血压控制

高血压是HFpEF最常见的病因或合并症，PARAGON-HF中高达95%的患者合并高血压。在目前的HFpEF治疗策略中，控制高血压等合并症是HFpEF治疗的基本环节。然而，对于此类患者，血压究竟应该降低到多少数值尚无证据。

本次后续分析发现，不论是基线时还是在随访过程中，收缩压在120~129 mmHg的HFpEF患者始终是发生终点事件风险最低的人群，这说明血压水平能够预测HFpEF患者的预后。

虽然把收缩压120~129 mmHg作为HFpEF患者血压控制的目标可能为时尚早，但未来需要更多的研究来确定HFpEF患者血压控制的理想目标。真实世界中HFpEF尚有一部分患者并无高血压，这些患者的血压是否也具有预测预后的价值以及如何管理此类患者的血压也值得研究。

本次PARAGON-HF后续分析发现，随机化4周后沙库巴曲缬沙坦组比缬沙坦组的患者血压较基线多降低了5.2 mmHg，这提示对脑啡肽酶与肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）的双重抑制作用使沙库巴曲缬沙坦具有比缬沙坦更强的降压效力。

但该研究也显示，沙库巴曲缬沙坦相较缬沙坦带来的主要复合终点、总心衰住院等方面的获益并未因校正基线收缩压及随访期间动态更新的收缩压而改变，提示沙库巴曲缬沙坦对HFpEF的治疗获益可能不受基线血压以及降压作用的影响。这说明沙库巴曲缬沙坦可以通过神经内分泌的多重作用而不仅仅是靠降低血压对HFpEF患者带来获益。

未来，关于HFpEF的话题依然充满了未知与挑战，需要我们持续不断地努力探索。