肝癌作为全球范围内常见的恶性肿瘤，位居肿瘤致死病因的第三位，其发病率呈现逐年上升趋势。血小板减少是原发性肝癌患者常见的血液学异常表现，可引起皮肤黏膜、消化道出血，严重时可导致患者死亡。特别是中重度血小板减少，会显著增加出血风险，进而影响侵入性检查与治疗的实施。

本期由浙江大学医学院附属第四医院肖小芳教授分享一例肝癌骨转移伴难治性肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）的病例。该患者虽历经手术、复发、多次放疗及免疫治疗，最终仍不幸离世，但通过多学科团队协作（MDT）积极治疗与全程管理，并辅以新一代血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）罗普司亭的支持治疗，患者生存期得以延长至18个月以上。

基本信息

患者男性，61岁

现病史：2018年体检发现肝癌，行肝癌切除手术，术后口服恩替卡韦抗乙肝病毒治疗。2023年5月出现肿瘤复发，因“腰背部疼痛”就诊，胸椎磁共振增强扫描显示胸8椎体及右椎弓根病变，考虑转移性肿瘤，骨盆CT提示骨盆多发转移。免疫组化（IHC）结果为CK7-，CK20-，CK(AE1/AE3)-，Arginase-1局灶+，GPC3+，HepPar-1++，TTF-1-，CDX2-，GATA-3-，PAX-8-，CK8局灶+，CK18+，CK19-，Ki-67 20%+。患者体力状况评分（ECOG）为2，疼痛数字评分（NRS）0分，静脉血栓栓塞（VTE）风险评分3分。

既往史：乙肝病史、糖尿病史、40余年吸烟史

转移性肝细胞癌，伴骨盆多发转移。

一线治疗：行胸8后路椎管减压+椎体病损切除+骨水泥填充+椎弓根钉固定术，术后行腰椎及骨盆放疗。2023年6月开始全身治疗，治疗方案采用贝伐珠单抗联合信迪利单抗治疗（q3w）。

病情进展：2023年10月骨全身显像显示右侧肱骨、骨盆骨盐代谢异常增强，考虑新发骨转移，行右肱骨放疗，疼痛缓解。随后调整治疗方案为信迪利单抗联合仑伐替尼。

进一步治疗：2024年5月，患者出现左下肢疼痛，CT检查提示骨盆、腰椎、左股骨多发骨转移，行局部放疗。期间患者出现带状疱疹、乏力纳差，给予对症治疗后完成放疗。此时，患者免疫力明显下降。

病情恶化：2024年5月30日，患者因“乏力纳差”就诊，实验室检查提示淋巴细胞明显下降，肌钙蛋白正常，肝酶轻度升高，促甲状腺激素（TSH）轻度升高，提示可能存在甲状腺功能轻度减退，但无法解释“乏力、纳差”表现。收治入院后，患者出现低热、新冠病毒感染，肝酶指标显著升高，血小板水平快速下降。初步诊断为急性肝功能不全、血小板减少、慢性乙型病毒性肝炎、新冠病毒感染、肝癌伴多发骨转移。患者自述2023年5月起未口服恩替卡韦治疗。

第一次MDT讨论：鉴于患者病情复杂、预后差，治疗团队在积极抗乙肝病毒、抗新冠病毒治疗后，不能排除免疫药物引起的肝功能损伤，暂时给予甲基强的松龙2mg/kg/d治疗，积极予重组人血小板生成素（rhTPO）及输血治疗，但血小板仍呈下降趋势，遂加用海曲泊帕。在护肝、退黄、补液、抗感染的基础上，积极完善检查，排除原发性及继发性血小板减少原因，动员患者及家属完善骨髓穿刺。血小板水平自入院后持续下降，从98×10⁹/L降至30~50×10⁹/L，CT显示无肝脏占位、肝硬化，无脾大、无骨盆新增骨破坏。

第二次MDT讨论：两周后患者出现胆酶分离，胆红素升高至122 μmol/L，肝酶水平轻度下降，血小板水平下降至37×10⁹/L。治疗团队组织第二次MDT讨论，认为患者预后极差，药物性、病毒性、反复骨盆放疗致骨髓功能差等原因尚不明确，建议患者行胆红素吸附治疗，继续予TPO-RA+TPO+输血。期间患者出现输血过敏。骨髓穿刺结果显示未找到白血病、淋巴瘤等肿瘤转移依据，也未发现骨髓问题，染色体和流式检查未发现有用信息。

图1：姑息治疗期间患者血小板水平变化情况

患者完善三次胆红素吸附治疗，显示胆红素快速反弹，提示肝功能储备较差。此时血小板下降至18×10⁹/L，肝酶基本正常。姑息对症治疗采用激素40mg qd（缓慢减量）及护肝退黄，考虑难治性血小板减少，升血小板药物调整为罗普司亭联合治疗，预防自发性出血，纠正电解质紊乱，期间出现高钾、高钙，输液反应。

图2：患者PET-CT结果对比

然而，患者的病情并未好转。2024年8月底，患者因“口齿不清、吞咽困难”再次入院，神经内科会诊考虑舌肌萎缩-核下性舌下神经麻痹表现，不能排除颅底转移累及后组颅神经如舌下神经。核磁共振检查发现枕骨-C2椎体及周围软组织见异常信号，转移可能。针对这一新发病灶，治疗团队给予枕骨放疗，患者吞咽功能改善，发音清晰，全身治疗调整为阿帕替尼。

患者最后一次完成乙肝病毒检测，结果显示乙肝病毒水平仍较高，且肿瘤负荷过高，血红蛋白持续下降。最终，患者因高钾血症、高钙血症去世。

研究文献表明，肝外骨转移预后极差。在难治性血小板减少的治疗中，如何选择罗普司亭的最佳搭档是关键。理想的搭档应具备起效快、高反应率、疗效持久、应用便捷、安全性高等特点。

罗普司亭作为肽类TPO-RA，通过与人TPO受体的C-mpl跨膜结构域相互作用并启动信号级联反应，诱导骨髓祖细胞的增殖和分化。其不会竞争性结合内源性TPO和罗普司亭的结合位点，具有独特的作用机制。

回顾本病例的治疗过程，治疗团队积极采取升血小板、降胆红素等对症支持治疗措施，为患者和家属争取了更多与疾病抗争的时间，同时也为临床治疗难治性血小板减少提供了宝贵经验。在这一过程中，罗普司亭凭借其独特的作用机制和良好的疗效，成为治疗难治性血小板减少的重要选择，进一步凸显了其在临床治疗中的重要地位。