研究背景

原发性肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）是我国常见的恶性肿瘤之一。中央型HCC是指病灶位于肝脏S1/4/5/8段等特殊位置的肝癌，肿瘤与肝内主要血管和肝管等黏连或距离＜1 cm，这种解剖上的特殊性导致直接手术往往难以获得足够切缘，即根治手术要求的切缘≥1 cm，甚至为裸切缘手术，即属于显微镜下有肿瘤残存的R1切除。这类患者术后复发风险高，单纯手术的疗效欠佳，而联合新辅助或辅助治疗的综合治疗模式可能是改善患者预后的关键。本研究的目的是前瞻性评价新辅助放疗联合手术治疗中央型HCC的疗效和安全性。

研究方法

这是一项单中心、单臂、前瞻性Ⅱ期临床试验。纳入初治的中央型HCC患者，要求肝功能Child-Pugh A级。排除标准包括：①伴门脉主干或下腔静脉癌栓，②有淋巴结转移或远地转移，③合并严重肝硬化。新辅助调强放疗（Intensity-modulated radiotherapy，IMRT）处方剂量为95% PTV 50~60Gy/25~30次。在放疗结束后4~12周行手术切除，并在术前完善评效检查。

主要研究终点：5年总生存（Overall survival, OS）率。次要研究终点：①放疗后近期肿瘤反应【包括影像和病理评估，影像评估参照mRECIST标准。病理评估包括病理大部缓解（Major pathological response，MPR），即原发肿瘤中残留的活性肿瘤细胞≤10%；病理完全缓解（pCR），即切除标本中无活性肿瘤细胞残留】；②5年无病生存（Disease free survival, DFS）率；③治疗相关毒副反应。

研究结果

2014年12月至2019年1月，共纳入38例中央型HCC患者，其中81.6%合并乙肝病毒感染。肿瘤的中位直径为6.1 cm（范围3.0~15.0 cm），60.5%的病灶与肝内大血管粘连，即肿瘤与大血管的距离≤1 mm，39.5%的病灶紧邻大血管，即距离在1~10 mm。

放疗中位剂量50 Gy/25次，与手术中位间隔时间为8.2周（范围4.6~12.0周）。放疗后影像学评估提示42.1%的患者达到部分缓解，57.9%疾病稳定，无疾病进展的患者。术后病理提示34.2%的患者达到MPR，其中13.2%为pCR（表1）。

表 1 影像学和病理学评估新辅助放疗后肿瘤反应

37例患者取得阴性切缘（治疗实例见图1），肿瘤距手术切缘中位距离为1.0cm（范围0~1.9cm）。

图 1 新辅助放疗后肿瘤明显缩小、与大血管分离，行根治手术HCC患者实例

中位随访45.8个月，中位OS未达到，1、3、5年OS分别为94.6%、75.4%、69.1%；中位DFS为45.8个月，1、3、5年DFS分别为70.3%、54.1%、41.0%（图2）。随访过程中，共20例患者出现疾病复发，其中14例为早期复发（术后2年内）。肝内复发15例，肝外复发9例，手术边缘复发仅2例。

图 2 总生存和无病生存Kaplan-Meier曲线

放疗相关毒副反应主要为1~2级，3级毒副反应发生率为7.9%（血小板减少1例、转氨酶升高2例），无4级及以上毒副反应。Clavien-Dindo分级手术相关毒副反应也主要为1~2级，3a级毒副反应发生率为2.6%（1例大量胸腔积液，对症治疗后好转），无3b级及以上毒副反应。

讨 论

既往研究显示中央型HCC单纯窄切缘(切缘＜1 cm)肝切除术后5年OS率、DFS率分别为37.2%、16.0%，本研究采取新辅助IMRT联合手术的综合治疗模式，5年OS率、DFS率分别达到69.1%、41.0%，术后复发率明显降低，患者生存大幅提高。尽管入组患者中60.5%的病灶贴附于肝内大血管，新辅助放疗与手术中位间隔时间为8.2周，并未达到评价放疗疗效的最佳时间节点，但客观缓解率达到42.1%，而且肿瘤距切缘中位距离达1.0 cm，多数患者实现了根治性切除，仅1例切缘阳性。这说明中央型HCC术前放疗具有较高的客观缓解率，进而提高了手术切除率、R0切除率甚至根治手术切除率，这可能是DFS率和OS率提高的主要原因，但术前新辅助放疗的最佳剂量、与手术的间隔时间等问题仍有待进一步探索。

放疗相关毒副反应均为轻中度，而且多数具有可逆性，证明了术前新辅助放疗的安全性较高，术前精准放疗并没有明显增加手术难度，术后并发症发生率也与单纯手术相似。

该研究存在以下不足：样本量较小可能导致患者选择偏移；大部分患者为乙型肝炎相关HCC，且所有患者在单中心完成治疗，可能导致研究结果的普适性受到限制。

结 论

新辅助放疗联合手术是中央型HCC的有效治疗模式，而且毒副反应低，值得开展随机对照试验进一步探索。

文章解读：北京大学肿瘤医院 李丽娟

内容审核：北京大学肿瘤医院 王洪智

通讯员：北京大学肿瘤医院 滕悦

 王崑教授

北京大学肿瘤医院 主任医师 博士生导师

北京大学肿瘤医院 肝胆胰腺外一科 副主任

北京大学肿瘤医院 临床药理机构 副主任

北京癌症防治学会 原发性肝癌外科治疗专委会 主任委员

北京癌症防治学会 肝胆胰腺学部 委员

中国医师协会 肿瘤外科专业委员会 青委副主任委员

中国医促会肝癌专业委员会 委员

中国医师协会 MDT专业委员会 委员

中国医促会结直肠癌肝转移委员会 委员

北京健康促进会 中青年专家委员会肝癌专业委员会 副主任委员

近年来随着放疗技术的快速发展，三维适形放疗、调强放疗、体部立体定向放疗以及图像引导技术在肝癌治疗中得到广泛应用，放疗在肝癌的综合治疗中起到越来越重要的作用。放疗在肝癌中的作用主要包括小肝癌(≤5cm)的根治性治疗，与手术、介入、全身药物等的综合治疗等。在与手术的综合治疗中，放疗的作用包括新辅助治疗、转化治疗、辅助治疗、桥接治疗等。

本研究主要探索新辅助放疗联合手术治疗中央型HCC的疗效和安全性，5年OS达到69.1%，明显高于历史对照，而且达到了与根治性手术相似的疗效，同时放疗和手术均耐受良好。

早在2007年，日本一项回顾性研究分析了门脉癌栓术前放疗联合手术（15例）与单纯手术（28例）的疗效，放疗剂量30~36 Gy/10~12 次，放疗后2周内接受手术。结果显示，放疗组1、3、5年OS率分别为86.2%、43.5%、34.8%，优于单纯手术组的39.0%、13.1%、13.1%（P值=0.036）。2019年，我国的一项多中心随机对照临床研究，纳入可手术切除门脉癌栓HCC患者164例，随机分为术前放疗组和单纯手术组，两组各82例。放疗靶区为肿瘤原发灶及癌栓，剂量18Gy/6次，放疗后4周接受手术。结果显示，放疗后客观缓解率20.7%。新辅助放疗组1、2年的OS率分别为75.2%、27.4%，优于单纯手术组（43.1%、9.4%）；DFS率分别为33.0%、13.3%，亦优于单纯手术组（14.9%、3.3%），P值均＜0.001。该研究提示，对于合并门脉癌栓、可切除的HCC，新辅助放疗联合手术治疗优于单纯手术治疗。对比本研究以及两项历史研究，在入组人群、放疗靶区、处方剂量、分割模式、与手术间隔时间等方面均存在差异，但无论是手术切除困难的中央型HCC还是合并门脉癌栓的可切除HCC，术前新辅助放疗均可提高DFS和OS，且未明显增加手术难度及手术严重并发症。但对于最佳的放疗靶区、分割模式、手术间隔时间等问题有待进一步探索。

这项前瞻研究提示，对于手术切除困难的肝癌患者，也可以首先选择精准放疗缩小肿瘤、提高手术切除率，从而提高疗效。

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