陈瑞涵 综述  蒋 松 审校

摘 要

线粒体在维持肾脏固有细胞正常功能中发挥了重要作用,糖尿病导致的高血糖状态,可引起线粒体稳态失衡和氧化应激反应,进而介导肾脏固有细胞损伤,参与糖尿病肾病的发生和发展。因此,靶向线粒体稳态失衡机制以及降低线粒体氧化损伤的小分子药物,有望为糖尿病肾病的治疗提供新的手段。本文将从靶向线粒体融合与分裂的干预、靶向线粒体生物发生的干预、靶向线粒体抗氧化剂及靶向线粒体自噬的干预等方面,综述近年来的最新研究进展。

ABSTRACT

Mitochondria play a crucial role in maintaining the normal function of kidney resident cells.Hyperglycemia resulting from diabetes can disrupt mitochondrial homeostasis and increase oxidative stress,leading to damage in kidney cells and contributing to the development of diabetic nephropathy.Therefore,the development of small molecule drugs that target mitochondrial homeostasis imbalance could offer new treatment options for diabetic nephropathy.This paper will provide a comprehensive review of recent research advancements in drugs targeting mitochondrial homeostasis,mitochondrial biogenesis and mitochondrial antioxidants.

表1 线粒体靶向性干预药物的临床前研究结果

ALM:α-硫辛酰胺;SGLT2i:钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂;GLP-1:胰高血糖素样肽1;MRA:盐皮质激素受体拮抗剂;RXRα:维甲酸X受体α;AMPK:磷酸腺苷活化蛋白激酶;Sirt:沉默调节蛋白;NOX4:NADPH氧化酶4;NLRP3:NOD 样受体热蛋白结构域蛋白 3; Pink:PTEN诱导激酶;mtROS:线粒体活性氧;PI3K:磷脂酰肌醇3激酶;HFD:高脂饮食;STZ:链脲佐菌素

硫辛酸的中性酰胺衍生物α-硫辛酰胺 (ALM)被认为可通过增强线粒体融合,降低线粒体分裂改善线粒体功能,并延缓DN的肾脏纤维化。Zhang等[2]利用50 mg/kg ALM干预db/db小鼠8周(每周6天)后,治疗组小鼠肾组织Drp1表达量下降,线粒体分裂水平降低;Mfn1表达量升高,线粒体融合水平增加。进一步机制研究证实[2],ALM 可通过激活维甲酸X受体α(RXRα)改善线粒体功能障碍。福莫特罗是一种β2受体激动剂,既往主要用于治疗支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等。基于小鼠动物模型的研究[3]也发现其具有改善线粒体动力学,发挥肾脏保护的作用。Cleveland等[3]利用1 mg/(kg·d)福莫特罗干预db/db小鼠3周后发现,小鼠肾脏线粒体动力学蛋白Drp1表达量下降、Mfn1表达量上升,提示福莫特罗可能通过下调线粒体分裂水平、上调线粒体融合水平,起到恢复db/db小鼠肾脏线粒体动力学稳态的作用。Arif等[4]利用福莫特罗分别干预高脂饮食(HFD)诱导的2型糖尿病小鼠模型和链脲佐菌素(STZ)小鼠注射诱导的1型糖尿病小鼠模型,发现福莫特罗可改善不同类型糖尿病小鼠的肾脏结构损伤和功能。但是目前ALM与福莫特罗通过平衡线粒体融合与分裂,改善线粒体功能发挥DN治疗的作用,仍停留于分子机制和小鼠模型干预研究,尚未见有相关的临床研究结果,其在DN患者中的临床治疗作用仍有待进一步地观察。

降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)能特异性抑制肾小管上皮细胞的SGLT2,从而减少钠和葡萄糖在肾小管的重吸收。大量研究证实,SGLT2i具有良好的心肾保护作用,且越来越多的研究证实SGLT2i具有特殊的肾脏保护机制,是独立于其对血糖的控制[15],达格列净预防不良结局-慢性肾脏病(DAPA-CKD)研究[16]显示在慢性肾脏病患者中,无论患者是否患有糖尿病,达格列净可显著降低患者的终末期肾病及心血管原因死亡的风险。基础研究证实[10],SGLT2i对于DN的肾脏保护作用,至少部分是通过对线粒体功能的调控介导。Takagi等[10]利用10 mg/kg依格列净处理HFD小鼠8周发现,与对照组相比,依格列净可上调小鼠肾组织线粒体蛋白Mfn2、Opa1水平促进线粒体融合,发挥对肾脏的保护作用。

细胞在应对外界压力时,会产生低水平的活性氧(ROS),以维持其正常生理功能。但在高血糖情况下,肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞等肾脏固有细胞会出现ROS大量产生[26-28],并导致线粒体DNA和蛋白质氧化损伤[29],引起线粒体功能障碍,介导肾脏损伤。

DN患者体内的高血糖状态通过不同途径导致肾脏固有细胞线粒体功能障碍,肾脏能量供应不足,进而导致肾小球滤过屏障、重吸收功能受损。目前DN的治疗仍很大程度局限于血糖管理和血压控制,因此亟须新的基于分子机制的靶向性干预药物。靶向线粒体的小分子药物在动物研究中体现出了很好的治疗潜能,但是其中大部分仍停留于基础研究和动物模型干预研究阶段,未来针对这些新型药物,其临床治疗的安全性和有效性还需要1期和2期临床研究的证实。此外,近年来随着对细胞线粒体结构和功能的研究不断深入,例如线粒体-细胞核通信机制,程序性死亡途径与线粒体损伤之间作用机制等,未来针对这些机制的分子靶向药,也有望能在DN治疗上发挥关键作用。