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成果名称：免疫抑制检查点TIGIT/CD155在PDAC组织中空间共表达与患者较差的预后和辅助化疗耐药相关
发表期刊：《治疗诊断学》[Theranostics，IF（2022）：12.4]
通讯作者：陈杰，于双妮
第一作者：陈先龙，马恒
主要作者单位：中国医学科学院北京协和医院
AJCC分期系统是PDAC的预后预测和治疗决策的基石。然而AJCC分期系统对PDAC患者的危险度分层通常不够精准。TIGIT和CD155的空间共表达是患者危险度分层及辅助化疗决策的潜在预测指标，指导临床制定合适随访的策略和个性化治疗方案。
胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）是侵袭性较强的恶性肿瘤，5年相对生存率约11%。目前，PDAC对传统的治疗手段普遍产生抵抗，继续深入探究PDAC的肿瘤免疫微环境特征及与临床病理特征和临床结局之间的关联具有重要意义。根据对免疫全景的广泛分析，PDAC是最具免疫抵抗的肿瘤类型之一，就是所谓的“冷”肿瘤，其特征主要是具有一个“贫瘠”的肿瘤免疫微环境，该环境由大量的免疫抑制细胞群体组成，且缺乏活化CD8+ T细胞。针对免疫检查点抑制剂的靶向策略已推动了抗肿瘤免疫治疗的发展，可以说肿瘤免疫治疗是说是肿瘤治疗发展史上的一项里程碑式的事件，然而免疫治疗效果在PDAC中却不甚理想。这些表明PDAC中存在尚未被了解清楚的免疫检查点参与了肿瘤免疫微环境中的其他免疫逃逸机制，阻碍了基于封闭PD-1/PD-L1的这一治疗策略的成效。
近日，中国医学科学院北京协和医院陈杰教授及团队成员在生物医学1区杂志《Theranostics》(最新 IF: 12.4)上发表论文，发现免疫抑制检查点TIGIT/CD155在PDAC组织中空间共表达与瘤内低免疫原性，患者较差的预后和辅助化疗抵抗相关，提示共靶向TIGIT和CD155有望成为PDAC预后分层和辅助化疗决策的预测系统。
在这项研究中，作者通过合理设计3个7色免疫标记物面板，利用多重免疫组织化学染色技术、Western blot、传统免疫组织化学技术和大队列临床病理数据，表征了TIGIT/CD155轴介导的免疫抑制景观，研究了其与多种适应性T细胞亚群以及PD-L1表达之间的相关性。相比较于配对的癌旁正常组织，TIGIT和CD155在PDAC组织中高表达。我们还揭示了PDAC免疫微环境的低免疫原性和高异质性。TIGIT/CD155阳性表型与功能耗竭或者抑制性的T淋巴细胞相关，且TIGIT/CD155轴可能发挥负性免疫调控作用和促进PDAC发生免疫逃逸。TIGIT+TCs、TIGIT+CD8+ T细胞以及CD155+CD68+巨噬细胞是独立预后预测因素，并且它们的表达模式和临床意义与PD-L1表达状态相关。
基于TIGIT和CD155的共表达，可以识别出四个完全不同临床结局的亚组，其中TIGIT+CK+或TIGIT+CD8+与CD155+CD68+的空间共表达提示PDAC患者的最差的预后。TIGIT+CK+、TIGIT+CD8+ 、CD155+CD68+和CD155-CD68+PDAC患者接受ACT比未接受ACT生存明显获益，而TIGIT-CK+、TIGIT-CD8+PDAC患者无论是否接受ACT疾病特异性生存无明显差异。在PDAC患者接受ACT的前提下，（TIGIT+CK+或TIGIT+CD8+且CD155+CD68+）联合表型的病例表现出了最差的预后状况，TIGIT和CD155的空间共表达有可能增加了PDAC患者对ACT的治疗抵抗。
胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）是最常见的富有侵袭性的胰腺恶性肿瘤，占90%以上，俗称“癌中之王”，死亡率极高。在西方发达国家，PDAC是癌症相关死亡的第三大原因，预计到2030年将成为癌症相关死亡原因的第二位。约80%的PDAC患者在诊断时已经发生进展或者发生远处转移，从而失去手术机会。
化疗是PDAC的主要治疗手段，但获得性耐药较为普遍以致于PDAC患者对化疗的响应不尽相同。基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗在多种类型的血液系统恶性肿瘤以及实体瘤中取得显著成效。然而，由于PDAC具有独特的抑制性免疫微环境，PDAC患者对抗PD-1和抗CTLA-4的单药和联合疗法的响应率极低。因此，深入探究PDAC的生物学机制和免疫微环境特征，开发潜在的有效诊断和治疗方案仍是根治PDAC的重要任务。
这项研究结果表明TIGIT和CD155在PDAC的肿瘤细胞和免疫细胞上表达均较为广泛，或许其可以成为PDAC的一个潜在治疗靶点。TIGIT和CD155阳性表达是独立预后预测指标，且根据TIGIT和CD155共表达对患者进行更精确的危险度分层，从而更有效和精准地为PDAC患者制定随访的策略；其次，发现了TIGIT/CD155的表达与术后辅助化疗的是否获益的关联，这将辅助临床医生筛选出对术后化疗明显获益的患者，辅助化疗决策；还发现了TIGIT和CD155的在PDAC中的广泛表达以及表达的临床意义均和PD-L1相关，表明抗TIGIT/CD155治疗单独或联合PD-1免疫检查点抑制治疗在PDAC中或许具有潜在的应用价值，为PDAC患者的临床前和临床试验提供了潜在的治疗策略。TIGIT/CD155在PDAC组织中空间共表达是一个可能改善临床管理的新型指标。
于双妮
北京协和医院病理科副主任医师，亚专业为女性生殖系统及消化系统病理诊断，主持国家自然科学基金等多项基金，发表论文多篇；中华医学会病理学分会学组委员，北京市病理学会青年委员，中国医师协会全国微无创学会妇科病理专委会秘书，中国老年医学会病理分会青年副主委。
陈杰
北京协和医院病理科主任医师、博士生导师，师从刘彤华院士，北京协和医学院长聘教授，中国医学科学院、北京协和医学院学位委员会委员及第二临床分委会主席。曾任中华医学会病理学分会两届主任委员，教育部科技委生物与医学学部委员，国家病理质控中心主任，中华病理学杂志两任总编辑，北京协和医院副院长、党委副书记，病理科主任、北京协和医学院病理系主任，北京医学教育协会会长、健康中国2020战略研究专家。1996年获国家杰出青年基金。主持国家科技支撑课题和国家行业基金课题及9项国家自然科学基金课题。已发表学术论文400余篇，SCI收录论文150余篇。获国家科技进步二等奖1项，省部级奖9项。主编全国长学制统编病理学教材及胰腺专著18部。
陈先龙
北京协和医院2019级直博生，主要研究方向为胰腺肿瘤的临床病理研究。
马恒
北京协和医院2021级博士生，主要研究方向为胰腺癌致病机理研究。
北京协和医院病理科陈杰教授团队深耕于临床病理诊断和研究领域，具有丰富的疑难疾病的诊断经验，特别专注于消化系统疾病领域。团队由老中青不同梯队成员组成，担负医疗、科研与教学任务。带头人陈杰教授是北京协和医院病理科主任医师，博士生导师，曾任北京协和医院副院长、病理科主任，是国家杰出青年基金获得者，历任中华医学会病理学分会主任委员、中华病理学杂志总编辑、全国病理医师定考专家委员会主任委员、北京医师协会病理分会会长等职务。团队多次获得国家973重点研发基金、国家自然科学基金等资助，发表文章400余篇；著书多部，其中包含全国统编本科生及研究生教材；获得发明专利多项。
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