慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）是全球重要的公共健康问题之一。肾小管间质纤维化（Tubulointerstitial Fibrosis, TIF）是CKD进展的核心病理特征，广泛存在于各类CKD中，并与疾病进展和患者预后密切相关。然而，TIF的发病机制高度复杂，涉及多种细胞类型和信号通路，目前相关认识仍较为有限，临床上亦缺乏有效的针对性治疗药物。尽管近三十年来医药科技取得显著进展，CKD的全球年龄标准化死亡率仅下降了2.8%，远低于癌症、心血管疾病和呼吸系统疾病的改善幅度。

在过去三十年中，靶点导向的药物研发（target-based drug discovery）在多个疾病领域取得显著成效，尤其在肿瘤治疗方面。然而，该策略在病因复杂、机制多样的CKD中转化效率有限，尽管已有多个潜在靶点被鉴定，但成功的临床转化仍然难以实现，抗肾纤维化药物开发进展缓慢。

相比之下，表型导向的药物筛选策略（phenotype-based drug discovery）不依赖明确的靶点信息，而是直接基于疾病表型或细胞反应进行筛选，更侧重药物的实际疗效与安全性。数据显示，美国FDA批准的首创新药中，超过一半源自表型筛选策略，且不少药物在上市时尚未明确其分子机制。

近日，南方医科大学南方医院肾病中心聂静教授团队在国际肾脏病期刊《Kidney International》上发表题为“Gene signature-guided drug screening identified narciclasine as a potential therapeutic for interstitial fibrosis of the kidney”的研究论文。该研究以肾间质纤维化特征基因表达谱为筛选表型，成功识别出具有巨大潜力的抗肾纤维化候选药物水仙环素。南方医科大学南方医院肾病中心聂静教授为此项研究的通讯作者，南方医科大学南方医院博士研究生肖岸（现就职于深圳前海泰康医院肾内科）、硕士研究生陈晓儿为共同第一作者。

研究团队首先从NephroSeq和GEO数据库中筛选出24个包含CKD患者肾小管间质转录组数据的数据集，最终通过质控流程选择7个具有典型纤维化表现的特征基因表达谱用于药物筛选。通过Library of Integrated Network-Based Cellular Signatures（LINCS）高通量药物筛选平台，从超过20000种小分子化合物中筛选出能够显著逆转特征基因表达谱的候选药物，其中表现最突出的候选分子为一种水仙根茎提取物——水仙环素（Narciclasine，Ncls）。这种方法以间质纤维化相关的特征基因表达谱作为筛选表型，无需事先确定具体的作用机制和靶点，即可有效进行药物筛选（图1）。

图1 通过LINCS L1000CDS2/Connectivity Map Analysis预测肾间质纤维化的潜在新药

研究并未止步于数据预测，进一步在经典的肾纤维化动物模型（单侧输尿管梗阻UUO、单侧肾缺血再灌注损伤UIRI和5/6肾切除模型）中系统地验证了水仙环素的药效（图2）。

在UIRI和UUO两种经典的肾纤维化小鼠模型中，研究发现水仙环素显著改善肾功能，降低血清肌酐与尿素氮水平，并优于常用ACEI药物Lisinopril。水仙环素有效减少肾组织中纤维化标志蛋白（FN、COL1、α-SMA）表达、细胞外基质沉积和肾小管损伤，同时显著抑制炎症因子（Tnfa、Il6、Il1b）表达及巨噬细胞浸润。进一步研究显示，即使在已形成的明显肾纤维化的肾脏中，Ncls也能延缓病情进展，表明其在抗肾纤维化和控制肾炎症方面具有持续而显著的治疗潜力。

在5/6肾切除这一经典CKD模型中，在明显的肾功能恶化后开始给药，水仙环素也能显著降低了血清肌酐、尿素氮和尿蛋白水平，改善了肾小管损伤、肾小球肥大和系膜基质扩张等病理改变。

图2 水仙环素在多种CKD模型中显著缓解肾间质纤维化

近年来，多项重要研究表明，肾小管上皮细胞的修复/分化失败（Failed Repair-TECs，FR-TECs）是导致肾脏不良修复和间质纤维化的关键因素。本研究发现，TGF-β1可诱导肾小管细胞发生表型转化，表现出与FR-TECs一致的特征，包括促纤维化基因（Col1a1、Col1a2、Mmp9、Mmp12）、促炎症因子（Tnf、Ccl2、Cxcl2）及标志基因Vcam1的显著上调，以及细胞增殖相关基因（Mki67、Ccnb1、Cdc20）的下调。值得强调的是，水仙环素处理可显著逆转上述异常表型，提示其通过抑制FR-TECs的形成，促进肾小管细胞修复并改善肾脏损伤。进一步机制研究表明，水仙环素通过抑制NF-κB信号通路核心因子p65的激活，阻断FR-TEC的形成路径；这一机制也与既往研究中发现的“NF-κB通路/p65活化是FR-TEC标志性特征”相一致。此外，转录组分析显示，水仙环素显著上调细胞增殖与分化相关的转录因子FOXM1的表达，该因子已被证实在驱动肾小管上皮细胞成功修复中发挥核心作用（图3）。

图3 水仙环素逆转肾小管上皮细胞修复失败（Failed Repair）表型

最后，研究团队还发现水仙环素可显著抑制TGF-β1诱导的成纤维细胞增殖与活化，阻断细胞外基质沉积相关基因表达，并在体内外实验中均有效减少纤维化标志细胞，展现出明确的抗成纤维化潜力（图4）。

图4 水仙环素阻断TGF-β1诱导的成纤维细胞增殖和活化

参考文献：略

来源：KidneyCode