小细胞肺癌（SCLC）二线及以上治疗选择极为有限。本研究打破了SCLC后线治疗的窘境，一举将SCLC后线治疗的中位无进展生存（PFS）期延长至6.1个月，且安全性良好，为沉寂的SCLC带来一抹新绿，研究结果被《难治性肺癌中国专家共识》采纳。

SCLC约占肺癌总体人群15%，具有恶性程度高、易转移、治疗难度大等特点，超过2/3的患者确诊时已经为广泛期，5年生存率仅为3%-5%。SCLC的二线及以上治疗选择极为有限，仅有少数药物获批。此外，SCLC具有显著的异质性，药物开发和临床研究亟待攻关。

这是一项前瞻性、单臂、Ⅱ期、研究者发起的临床试验（NCT04055792），纳入经过至少一线含铂双药化疗进展后的广泛期SCLC患者，既往未接受过免疫治疗。入组后给予信迪利单抗（200 mg 静脉注射 d1）联合安罗替尼（12 mg 口服 d1~14），每3周为1周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要研究终点是PFS期；次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。探索性研究目的为：基于免疫组化的小细胞肺癌SCLC-A、-N、-Y、-I分型与患者疗效及预后的相关性。

本研究共纳入42例患者，中位PFS期为6.1个月（95%CI: 5.0~7.3），达到了主要研究终点，6个月PFS率为54.1%，12个PFS率为31.7%。中位OS期为12.7个月（95%CI: 5.0-7.3），12个月、18个月OS率分别为55.4%、39.4%。4例患者治疗后完全缓解（CR），17例患者获得部分缓解（PR），12例患者疾病稳定（SD），ORR、DCR分别为56.8%、89.2%。亚组分析显示肝转移患者、ECOG 2分的患者预后更差。

共21例患者提供了充足的组织学样本，其中SCLC-A、-N、-P、-I亚型的患者分别为3例、3例、3例、12例。预后分析发现，SCLC-N型的患者PFS最长 (−N 15.3 对 −A 6.6 vs −P 2.2 对 −I 6.1个月, P < 0.0001)，SCLC-I型的患者OS最长 (−I 17.5 对 −A 7.9 对 −N unreached 对 −P 9.4个月, P=0.15)。由于样本量较少，上述结果并未见统计学差异。

本方案耐受性良好，3级及以上治疗相关不良反应（TRAEs）的发生率为52%（GGT升高 12%、胆红素升高 7%、ALT升高 7%），3级及以上免疫相关不良反应（irAEs）的发生率为26%（GGT升高12%、AST升高7%）。

本研究结果获得2021年ESMO poster、2022年ASCO poster discussion各1项，最终结果于2024年发表于eClinicalMedicine（柳叶刀子刊，中国科学院一区）。

王启鸣教授点评：难治性SCLC破冰之旅-破解后线治疗匮乏困局

SCLC是目前临床治疗的难点和痛点，诊疗进展微乎其微。免疫治疗使SCLC迎来破冰之旅，广泛期SCLC的中位OS期突破1年，达13~16个月，但是从免疫治疗获益的人群不足20%，大部分患者会经历疾病进展，亟需后线有效的治疗手段。

并且由于经济、社会等相关因素，中国相当一部分广泛期SCLC患者无法接受一线免疫治疗。SCLC后线治疗手段匮乏，并且疗效有限。目前获批的二线治疗药物为拓扑替康等传统化疗药物，中位PFS期仅约2~3个月，安罗替尼单药三线及以上治疗广泛期SCLC，中位PFS期4.1个月。

免疫联合抗血管生成治疗已在多个瘤种中证实有效，在SCLC二线治疗中，有研究表明卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可取得3.6个月的中位PFS，但耐受性差，3级及以上TRAEs发生率高达72.9%，亟待探索更为高效、低毒的治疗方案。

所以，我们设计了该研究，立足临床痛点，解决SCLC后线“无药可用”的困局。本研究亮点如下：

本研究入组患者非常贴合临床实践，PS 2分、肝转移、无症状脑转移的患者都可以入组。脑转移、肝转移患者是目前SCLC的治疗难点，尤其是肝转移患者，我们的入组患者中33%存在肝转移、52%存在脑转移。PS评分2分患者有7例。入组的42例患者中，一半以上经过两种及以上的治疗方案耐药（22例）。

信迪利单抗联合安罗替尼二线及以上治疗广泛期SCLC，高效低毒。患者的中位PFS期为6.1个月，优于目前已经获批的后线治疗方案。中位OS期为12.7个月。且治疗方案整体耐受性良好。

SCLC在分子水平及临床上具有明显的异质性，但一直被视为一个整体，异病同治。最近几年，有学者提出基于谱系定义转录因子的SCLC分子分型概念（-A、-N、-P、-I）。这标志着SCLC诊疗有可能进入精准医学时代，但其临床应用价值尚不明确。我们收集了入组患者的组织样本进行转录因子免疫组织化学染色，分析发现，SCLC-N型患者PFS最长，SCLC-I型患者OS期最长。由于样本量较少，上述结果并未见统计学差异，但能看到这种分子分型在SCLC患者中是具有应用前景的。

临床试验的开展是一个漫长而复杂的过程，一般都要经历数年甚至十几年的时间。研究伊始，我们也遇到了一些困难。我们最早于2018年的时候提出了该研究的构思，采用的治疗方案是信迪利单抗联合安罗替尼，当时ALTER1202研究的结果尚未公布，我是该研究的PI之一，而当时包括信迪利单抗在内的免疫治疗在小细胞肺癌中的获益还不明确。所以按照当时的情况，我们设计的入组人群是三线及以上的小细胞肺癌患者。2019年我们的研究方案获得伦理委员会通过后，紧锣密鼓地开始了入组，起初我们入组了4例患者，但是这种联合治疗方案在后线人群中的疗效非常有限，4例患者的中位无进展生存期仅约2个月。当时非小细胞肺癌免疫治疗的临床试验开展得如火如荼，慢慢从后线治疗走到了前线治疗，给肺癌患者带来了更好的生存获益。基于此，我们及时修改了我们的研究方案，将目标人群调整为经过至少一线含铂双药化疗进展后的广泛期小细胞肺癌患者，2020年按照更改后的方案继续开展研究。

从我们的经验可以看出，临床试验的方案设计不是一成不变的，除了在设计之初要具有前瞻性的眼光，研究进行的过程中，也要与时俱进，必要的时候进行修改与更新。

马淑香

第一作者

河南省肿瘤医院呼吸内科 肿瘤学博士 副主任医师 硕士生导师

河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员

河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业青年委员会委员

河南省生命关怀协会肺癌专业青年委员会副主任委员

河南省医学会肿瘤分会科普组委员

河南省中青年卫生健康科技创新优秀青年人才

《JCO中文版肺癌专刊》青年编委

以第一作者身份发表SCI/中华医学杂志论文10余篇，最高影响因子15.1分；主持省级科研课题1项、厅级科研课题2项

王启鸣 教授

通讯作者

郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院

主任医师/二级教授，医学博士，博士生导师

河南省医学科学院肿瘤研究所所长

河南省肿瘤医院呼吸内科主任

美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授

美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员

国家卫生健康委突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家

国家重点研发计划（科技部、卫生健康委）评审专家

全国第四届“白求恩式好医生”

中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家

河南省肺癌诊疗中心主任

河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委

河南省医学会肿瘤医学分会主任委员

Cancer、 Annals of Oncology等42个SCI期刊审稿人

《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine编委

河南省肺癌诊疗中心由王启鸣教授领衔，聚焦难治性肺癌精准诊疗创新。团队以“临床问题驱动，转化医学引领”为宗旨，形成三大核心研究方向：

1）脑膜转移全程管理：构建基于脑脊液甲基化与CNB评分的分子诊断体系，首创高剂量伏美替尼用于治疗EGFR伴LM的晚期NSCLC，成果发表于JTO（IF=21）。

2）小细胞转化机制研究：与沈阳药科大学合作揭示了EHMT2通过抑制SFRP1激活Wnt/β-catenin通路导致SCLC转化的机制。成果发表于PNAS（IF=11.1）

3）CAR-NK细胞治疗：牵头自主研发的以Trop2为靶点的接头蛋白偶联CAR-NK疗法I期临床试验正在进行中。

团队依托国家自然科学基金、河南省医学科学院肿瘤研究所等平台，发表多篇高质量SCI论文，未来将持续融合基础研究与临床实践，制定难治性肺癌中国诊疗规范，提升患者生存质量。

每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！

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中国医学论坛报 胡岳整理