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团队：闵洁 廖云飞 张皎月 张楠 余艳龄
单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院（武汉协和医院）
病例摘要
患者，女，25岁。主诉：大便次数增多7年，颈部肿大3年余。
7年前患者无明显诱因出现大便次数增多，约3次/天，常不成形或稀便，未予特殊处理。
3年前，患者自觉颈部肿大，伴轻度胀痛感、呼吸不畅、心慌、怕热、多汗等症状，无明显发热。患者于当地就诊，诊断“甲亢”（未见报告），予以“甲巯咪唑 20 mg qd”治疗。此后患者间断服药，每月服药约15天，未规律复诊，期间颈部肿大持续，偶有心慌，其余症状部分缓解。
2年前，患者多次查甲状腺功能提示：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和游离甲状腺素（FT4）升高，促甲状腺激素（TSH）正常或高于正常值，继续间断服用“甲巯咪唑 10～20 mg qd及普萘洛尔10 mg tid”，仍未规律复诊。
半年前，患者于外院就诊，行垂体磁共振平扫＋增强检查，结果提示“垂体囊性灶、考虑Rathke囊肿”，同时伴肝功能不良（具体数值不详），遂停用甲巯咪唑。
2024年3月15日于我科复诊，查甲功提示：FT3 15.20 pmol/L（3.1～6.8），FT4 75.50 pmol/L（12～22），TSH 4.470 μIU/ml（0.27～4.2），甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）＜9.00 IU/ml（0～34），甲状腺球蛋白抗体（TGAb）14.00 IU/ml（0～115）。
2024年3月26日后复查甲功提示：FT3 11.3 pmol/L（2.43～6.01），FT4 34.2 pmol/L（9～19.18），TSH 3.2442 μIU/ml（0.35～4.94），门诊以“促甲状腺激素分泌异常”收入我科。
出生体重3.4 kg，婴幼儿时期易哭闹。2～3岁时因“胸骨向前突出”，外院诊断“佝偻病”，家属自行购置“鱼肝油及钙片”间断服用数年（具体用量及疗程不详）。
婴儿期及儿童期患者身高与同龄人相当或略优，学习成绩一般，注意力不集中，理解力及运动协调性较差。2年前患者开始间断头痛，双侧颞部为主，多在情绪波动（如生气）后发生，频率约2～4次/年。患者有近视。
未婚，女性。
月经周期及量正常。
患者为独生女。父亲已故，身高1.70 m，32岁因“肺癌”去世；母亲健在，身高1.52 m，体重57 kg。母亲否认甲状腺疾病史，父亲及其他家族遗传疾病病史不详。
入院查体
体温：36.2℃，心率：68次/分（服用普萘洛尔后），呼吸：19次/分，血压：127/62 mmHg。身高1.55 m，体重70 kg，体质指数（BMI）：29.14 kg/m2。
患者神志清楚，精神状态良好，对答切题。全身皮肤弹性正常，无明显脂肪丢失或堆积，亦无明显色素沉着。全身浅表淋巴结未触及明显肿大。双眼未见明显眼裂增宽，甲状腺相关眼征阴性。双侧甲状腺II°肿大，质软，左侧叶轻压痛。双手无震颤。心肺腹检查未见明显异常。双侧乳房无溢液。基础代谢率：22%（服用普萘洛尔后）。
实验室及影像学检查
FT3 11.8 pmol/L，FT4 36.0 pmol/L，TSH 2.812 μIU/ml，Tg 20.1 ng/ml，TPOAb 0.98 IU/ml，TGAb 0.82 IU/ml，促甲状腺激素受体抗体（TRAb）＜0.08 IU/L。
丙氨酸氨基转移酶（ALT）61 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST） 34 U/L，ALP 84 U/L，GGT 21 U/L，总胆固醇4.5 mmol/L，高密度脂蛋白 0.8 mmol/L，低密度脂蛋白2.69 mmol/L，甘油三酯2.35 mmol/L，空腹血糖 4.5 mmol/L，血尿酸397.4 μmol/L，肌酸激酶（CK） 372 U/L。
甲状腺左、右侧叶大小分别约67.1 mm×29.9 mm×20.8 mm、70.7 mm×27.5 mm×22.5 mm；峡部厚约8.4 mm；内见多个结节回声，其中左侧叶中部一无回声囊性结节大小约4.5 mm×2.3 mm；内见点状强回声，右侧叶下部一等回声实性结节大小约9.9 mm×8.0 mm×6.1 mm，边缘光滑，纵横比＜1，余实质回声增粗，分布不均匀。
彩色多普勒超声（CDFI）：上述结节内见血流信号，余甲状腺内血流信号增多。
双野甲状腺显像剂分布较均匀，浓度明显增强。T/B=22.8；W=59.8 g。
2 h 59.3%，24 h 68.0%。
垂体后上缘偏左异常信号，Rathke囊肿可能性大。
肝胆胰脾彩超提示重度脂肪肝。
心电图（ECG）、心脏彩超未见明显异常。
第3号染色体THRB基因c.989T＞C（p.L330S）杂合变异[意义未明（VUS）]。
关键诊断及鉴别诊断依据
本例患者颈部肿大3年，反复查甲功提示FT3和FT4升高，TSH正常或高于正常值，不规律使用抗甲状腺药物甲巯咪唑治疗后，甲功仍为上述结果，初步诊断考虑促甲状腺激素分泌异常综合征（syndrome of inappropriate secretion of thyroid-stimulating hormone，SITSH）。
在处理SITSH时，鉴别诊断主要聚焦两种疾病：甲状腺激素抵抗综合征（resistance to thyroid hormone，RTH）和TSH分泌型垂体瘤（TSHoma）。故病史收集及各项检查均紧密围绕这两种疾病的鉴别要点展开。
👉 家族史：RTH多为常染色体显性遗传。
本例患者为独生子女，母亲甲功检查正常，父亲已故，其余家庭成员情况不详。
👉 通过甲状腺激素全身作用情况了解有无甲状腺激素抵抗。
甲状腺激素受体主要有两个类型：TRα和TRβ。
其中TRα主要在心脏、骨骼肌、棕色脂肪、骨骼及脑组织中高表达，其突变可能导致α型甲状腺激素抵抗综合征（resistance to thyroid hormone α，RTHα），患者临床表现包括骨骼发育迟缓、心动过缓和神经发育迟缓等。
而TRβ主要表达于下丘脑、垂体前叶、甲状腺、心脏、耳蜗、视网膜及脑组织等，骨骼也有TRβ表达。TRβ突变可能导致β型甲状腺激素抵抗综合征（resistance to thyroid hormone β，RTHβ），患者常表现为下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴负反馈受损、循环TSH升高、甲状腺肿，以及视力和听力受损等。
本例患者幼儿时期曾经历学习困难，可能与TRβ突变引起的中枢神经系统功能受损相关。
此外，TRβ突变使垂体对甲状腺激素不敏感，导致TSH及甲状腺激素水平升高，后者进一步作用于以TRα为主的组织（如心脏），从而引起心动过速等表现。
在骨骼中，TRα1和TRβ1均有所表达，且TRα1的水平至少比 TRβ1高10倍。因此该患者骨骼发育受影响较小，成年身高达可到父母预测身高范围。
👉 了解患者是否存在垂体瘤占位性表现及其他垂体激素分泌异常，是鉴别诊断的重要环节。
TSHoma患者常表现为月经紊乱、溢乳等高泌乳素血症症状，且垂体瘤多为大腺瘤，可能压迫周围组织，导致视野缺损等。
本例患者无上述临床表现，垂体其他激素分泌正常，垂体磁共振提示Rathke囊肿可能。
👉 基线实验室检查着重关注甲状腺激素作用于周围靶组织相关指标，如SHBG、CK、铁蛋白、胆固醇等。
甲状腺激素可通过增加HNF-4a蛋白水平来促进SHBG的产生。存在RTH时，由于肝脏对甲状腺激素作用不敏感，SHBG水平可能正常或轻度降低。本例患者SHBG水平降低。
然而，由于甲状腺激素对靶组织作用的复杂性，上述机制可能因个体差异而有所不同，因此需要结合多项指标综合评估。
👉 生长抑素抑制试验可协助TSHoma的诊断。
对于TSHoma患者，生长抑素可明显抑制TSH分泌；而RTHβ患者的抑制反应则较不明显。
本例患者生长抑素抑制试验结果显示：TSH 24 h/TSH 2 h（%）为7.622%，与文献报道的RTHβ患者水平（6.01% ± 25.41%）较为相符，且显著低于TSHoma患者（70.58% ± 18.6%）。
👉 基因检测辅助诊断。
患者全外显子测序分析（出院后）提示：第3号染色体THRB基因c.989T＞C（p.L330S）杂合变异[意义未明（VUS）]，该变异符合RTHβ的分子诊断标准。
在后续检测中，我们通过倍比稀释法重复检测了TSH水平。然而，由于检测条件的限制，在甲状腺激素检测中，仅采用化学发光法和电化学发光法进行了重复检测，未能进一步应用稀释程序、聚乙二醇沉淀试验等方法排除可能的检测干扰。
虽然由于客观条件限制，我们未进行标准增量T3抑制试验和血清糖蛋白激素α亚基检测，但结合患者的临床表现、实验室检查结果及影像学特点，综合判断支持RTHβ的诊断。
治疗方案
针对患者症状，予以普萘洛尔对症处理。同时建议患者定期监测血清SHBG、CK、胆固醇和铁蛋白水平以及基础代谢率，根据监测结果评估是否需要启动甲状腺激素治疗。此外，向患者详细说明潜在的遗传风险，并建议在未来妊娠前进行产前遗传咨询。
经验总结
针对RTHβ患者，由于病程及临床表现的差异，其激素治疗的策略和目标亦有所不同。
对于伴有甲状腺肿的患者，可以采用隔日给予超生理剂量的T3治疗，以抑制TSH水平，从而达到缩小甲状腺肿的目的。TSH抑制的疗效可通过血清Tg水平的下降来评估。
在婴儿患者中，若出现甲状腺激素缺乏的临床表现（例如骨龄延迟、发育迟缓或TSH升高）应及时考虑左甲状腺素（L-T4）治疗。在调整L-T4剂量时，应综合考虑线性生长、骨骼成熟以及智力发育等关键因素，并综合考虑线性生长、骨骼成熟以及智力发育等关键因素。同时，可参考未接受治疗的同胞（如哥哥、姐姐）的生长和发育模式，以指导治疗方案的制定。
此外，对于内源性甲状腺激素水平不足以克服外周组织抵抗，并伴有甲减的患者，T4替代治疗亦应纳入考虑。
治疗过程中，T4剂量的调整应以个体化为原则，依据患者的临床反应和生化指标进行动态优化。监测指标包括血清SHBG、CK、胆固醇、铁蛋白水平以及基础代谢率等，以全面评估治疗效果。
参考文献
1. Pappa T, Refetoff S. (2018). Human Genetics of Thyroid Hormone Receptor Beta: Resistance to Thyroid Hormone Beta (RTHbeta). In: Michelina P, Jacques S (Ed). Thyroid Hormone Nuclear Receptor (1st ed., pp. 225-240). Humana New York.
2. Anselmo J, Refetoff S. Regression of a large goiter in a patient with resistance to thyroid hormone by every other day treatment with triiodothyronine. Thyroid. 2004 Jan;14(1):71-4.
3. Bassett JH, Williams GR. Role of Thyroid Hormones in Skeletal Development and Bone Maintenance. Endocr Rev. 2016 Apr;37(2):135-87.
4. Han R, Shen L, Zhang J, et al. Diagnosing Thyrotropin-Secreting Pituitary Adenomas by Short-Term Somatostatin Analogue Test. Thyroid. 2020 Sep;30(9):1236-1244.
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团队介绍
医学博士 副主任医师
2019-2021 美国加州大学洛杉矶分校访问学者；
湖北省预防医学会糖尿病预防与控制专业委员会委员兼秘书；
主持国家自然科学基金项目1项，参与国家、省市级基金项目多项；获得湖北省科研进步1等奖1项；
专业专长：从事内分泌学科临床、教学、科研及管理工作十余年，对常见内分泌疾病有丰富诊治经验。
主任医师、博士生导师，武汉协和医院内分泌研究室主任
美国哈佛大学博士后，湖北省公共卫生拔尖人才，国家自然科学基金评审专家
现任中华医学会内分泌病学会青年委员，中华医学会内分泌分会糖尿病学组和垂体学组委员，中国老年学和老年医学学会老年病学分会常委，湖北省内分泌学分会委员等。
从事内分泌代谢疾病临床和科研工作二十余年。主持国家自然科学基金3项、湖北省重点研发计划1项，国家科技重大专项项目负责人。
以第一/通讯作者发表包括Nature commubications、Cell reports、Diabetes、Metabolism、JCEM等在内的SCI论文20余篇。
担任《戴维斯实用内科学手册》副主译。
中华医学会内分泌学分会甲状腺学组委员
中国医师协会内分泌代谢科医师分会青年委员
湖北省医学会糖尿病学分会秘书兼青年组长
湖北省医师协会内分泌代谢科医师分会委员
湖北省内分泌专业医疗质量控制中心办公室主任
武汉医学会内分泌学分会甲状腺学组副组长
先后赴丹麦steno糖尿病中心、哈佛大学干细胞研究所、康奈尔医学院等地做访问学者和博士后研究
主持多项国家及省部级科研课题；在国内外期刊发表学术论文30余篇；获省市科技进步奖一等奖2项
内分泌科主治医师，医学博士，美国贝勒医学院访问学者，副研究员
从事内分泌与代谢疾病临床工作多年，擅长糖尿病、甲状腺疾病、肥胖及代谢综合征，垂体肾上腺等内分泌代谢性疾病的诊治
主要从事中枢神经系统调节外周代谢及糖尿病的中枢神经相关机制及新靶点研究。主持和参与国家科学自然基金多项，发表SCI文章二十余篇
华中科技大学同济医学院附属协和医院重庆医院
内分泌科住院医师
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