美国芝加哥当地时间5月31日~6月4日，第55届美国临床肿瘤学会（ASCO®）即将拉开帷幕。本届年会的主题为“为患医治，以患为师（Caring for Every Patient, Learning from Every Patient）”，我们由此可以充分体会，全世界临床肿瘤学家对于患者的关爱之情及谦卑之心。

       作为临床肿瘤学界最负盛名的国际学术交流平台，来自全世界共约32,000名肿瘤学家，将汇聚于芝加哥麦考密克（McCormick）大厦，分享近一年来肿瘤学领域的最新进展，交流诊治经验。

       本次年会将有超过2400篇研究将在会议现场进行报告，《中国医学论坛报》记者，仍将一如既往奔赴会议现场，携手参会的中国专家代表，为您带来第一手的会议现场报道，精彩不容错过！

       在当地时间5月15日下午5点，美国临床肿瘤学会官方召开2018 ASCO®年会首场新闻发布会，并对5项研究予以推荐。在此，中国医学论坛报编辑为您精选其中四项研究，进行介绍，以飨读者。

01   低脂饮食模式和长期乳腺癌的发病率和死亡率：妇女健康倡议（WHI）随机临床试验（摘要号520）

背景与方法

       膳食脂肪摄入和乳腺癌的观察性研究结果不一致。为了解决这个问题，妇女健康倡议（WHI）的膳食改良（DM）临床试验评估了低脂饮食模式对乳腺癌发病率和结果的影响。

       WHI 的饮食改良试验是一项随机对照临床试验，招募了48,835名年龄在50至79岁之间的绝经后妇女，之前未患乳腺癌，膳食脂肪摄入量≥总能量32％。在40个美国中心进行。

       从1993年至1998年，研究对象随机分配为2组，正常的饮食对照组（60％）——脂肪占其每日卡路里的32％或更多，或饮食干预组（40％）——目标是减少脂肪摄入量至总能量20％，并增加蔬菜、水果和谷物的摄入量。均衡低脂肪饮食组的女性坚持饮食约8.5年。在干预期结束后，研究人员继续关注所有这些女性，看她们是否因任何原因或乳腺癌死亡。

主要结果

       均衡低脂饮食组的大多数女性每日脂肪消耗减少到25％或更少（大多数没有达到20％的目标），并增加了水果、蔬菜和谷物的摄入量。研究人员表示，在保持均衡饮食的患者中，平均体重减轻3％（均P <0.001）。

       在8.5年的饮食干预期间，干预组乳腺癌患病率减少8％，乳腺癌死亡率略低，但无统计学差异。然而，在干预期间和16.1年（中位数）累积随访期间，干预组乳腺癌（乳腺癌随后死于任何原因）的死亡率均显著降低（风险比[HR] 0·65 95％置信区间[CI] 0·45-0·95 ）。

到目前为止，该试验的随访年限中位数为19.6年，在1993年至2013年间，该组确诊了3,374例乳腺癌患者。

       与正常饮食组的女性相比，干预组的女性总体上获得了一系列短期和长期健康益处：

       •     任何原因导致乳腺癌死亡：平衡低脂饮食组乳腺癌诊断后死亡风险降低15％。

       •     乳腺癌特异性死亡：平衡低脂肪饮食组患者死于乳腺癌的风险降低了21％。

研究者说

       “这是第一项证明健康饮食可以降低乳腺癌死亡风险的随机对照试验。

       我们设计的均衡饮食是一种适度的饮食，经过近20年的随访，健康益处仍然存在。”

                                                                                        ——主要研究作者、洛杉矶生物医学研究所

                                                                                                                    Rowan Chlebowski博士

专家点评

       “这项研究表明，饮食可以改变死于乳腺癌的风险。这项研究表明，更健康的饮食百利而无一害，并且越来越多的研究显示它在不同癌症类型有相似的积极影响。”

                                                                                        ——ASCO主席MonicaM. Bertagnolli博士

02   低剂量化疗方案对老年和体弱的胃食管癌患者有效（摘要号4006）

背景与方法

       每年，美国有超过17,000人被诊断患有食管癌，其中大多数患者年龄较大或体弱，无法耐受三种化疗药物的联合治疗。食管癌通常诊断时已是晚期，现为全世界第六大癌症致死原因。其在男性和老年人中更常见，诊断时的中位年龄为68岁。美国晚期胃食管癌（aGOAC）的5年相对存活率为5％。前期比较表柔比星（epirubin）、奥沙利铂、卡培他滨三药联合（EOCap）方案与奥沙利铂、卡培他滨双药联合（OCap）及卡培他滨单药治疗疗效的Ⅱ期试验结果发现，OCap效果最佳。本实验旨在探索OCap的最佳治疗剂量，并分析如何使用老年客观基线评估个体化治疗剂量，从而获得综合临床益处、耐受性、生活质量（QL）和患者满意度等，最大的整体治疗效用（OTU）。

       因年龄或体弱而不适合全剂量EOCap治疗方案，但适合OCap的aGOAC患者，肾小球滤过率（GFR）≥30，总胆红素（bili）<2倍的正常值上限（ULN）。基线评估包括全球QL、症状、功能、并发症、体弱程度。

       患者按1:1:1的比例随机分为3组，其中A组剂量为第1天Ox 130 mg/m2，第1～21天，每日两次Cap 625 mg/m2，每周期21天，B组为A级剂量的80％，C组为A级剂量的60％。GFR为30～50 ml/min或bili为1.5～2.0 倍的ULN患者接受75％的卡培他滨推荐剂量。治疗第9周，对OTU进行评分。基于临床判断决定是否继续治疗。

       第12月，使用无进展生存（PFS）进行对比A组的非劣效性评估，边界风险比（HR）为1.34（基于与患者及临床医生的讨论），每个双向比较需要284个PFS事件。评估基线适应度作为总体及与药物剂量相互作用的OTU的预测指标。

主要结果

        本试验为Ⅲ期随机对照研究，自2014～2017年，研究者在英国61个中心，共纳入514例患者（年龄51～96岁），随机分配入组后，结果显示B组治疗的PFS不劣于A组（HR 1.09，CI 0.89～1.32），C组治疗的PFS不劣于A组（HR 1.10，CI 0. 90～1.33），与A组及B组相比，C组患者治疗毒性最小，OTU结果最优。当通过基线年龄、体弱和活动状态评分（PS）进行分析时，即使对于年轻、体质较好和 更好PS的患者，C组患者仍有最好的OUT，未发现从更高治疗剂量获益的人群。

       作为迄今最大的研究体弱和/或老年人aGOAC患者的随机对照试验（RCT），得出所测试最低剂量在PFS方面是非劣效的、且毒性较低、总体治疗效用更优，这一结论应用于指导未来的治疗。

研究者说

       "之前对胃癌和食道癌的姑息化疗试验未包括体弱或年长患者，因此对于这部分患者，其化疗效果未知。我们希望该发现让这部分患者了解，低剂量化疗是有益的，在减缓肿瘤进展的同时能保证一定的生活质量，从而有利于患者在低剂量化疗和不进行化疗之间做出更明智的选择。”

                                                                                                  ——主要研究作者、英国爱丁堡大学

                                                                                                                               Peter S. Hall博士

专家点评

       “为保证肿瘤患者的生活质量，‘少即是多’目前正在成为部分肿瘤治疗领域的共同点。该试验旨在接受姑息治疗的老年和体弱的胃食管癌患者中，平衡其生活质量和提高生存率，为我们提供非常重要的关于这部分患者的数据。本试验结果提供了一种潜在的减缓疾病进展的新选择”。

                                                                                        ——ASCO主席MonicaM. Bertagnolli博士

03   STARTRK-NG临床试验：评估Entrectinib在复发性或难治性实体瘤及中枢神经系统（CNS）肿瘤的儿童和青少年患者中活性的第1 / 1B期试验（摘要号10009）

背景与方法

       Entrectinib是TrkA / B / C，ROS1和ALK酪氨酸激酶抑制剂，具有CNS活性。该研究报告了entrectinib对患有复发/难治性实体或CNS肿瘤的儿童的疗效。

       截至2018年10月31日，STARTRK-NG临床试验招募了29例患者，年龄4.9个月至20岁，中位数为7岁，患有中枢神经系统肿瘤、神经母细胞瘤或其他实体瘤。大多数CNS肿瘤患者经历了手术切除肿瘤，然后进行放射治疗。

       该试验的第一阶段旨在评估最佳剂量，并关注具有NTRK1 / 2/3，ROS1和ALK基因改变的肿瘤的患者。总之，29例入组患者中有12名患有NTRK1 / 2/3，ROS1或ALK基因融合或突变的肿瘤。

主要结果

       2016年5月至2018年10月期间，29例年龄在4.9个月m~20岁（中位数为7岁）的患者入组，28例患者接受了评估。总共12例患者对entrectinib有客观反应（肿瘤缩小或消失），中位治疗持续时间为281天。Entrectinib耐受性良好。剂量极限毒性是肌酐升高，味觉障碍，疲劳和肺水肿。中位响应时间为57天，药物剂量均≥400 mg / m2（每体表面积毫克数）。在缺乏entrectinib靶向改变的患者中未观察到反应。

       患者反应和相应的突变数据是：

       •     中枢神经系统肿瘤（n = 6）：在可评估的中枢神经系统肿瘤的5例患者中，均有客观反应。一例有完全反应（ETV6-NTRK3基因融合），另外四例有部分反应（三例确证的基因融合——TPR-NTRK1，EEF1G-ROS1，EML1-NTRK2和一个未经确证的基因融合——GOPC-ROS1）。一例剩余的CNS患者（KANK1-NTRK2融合）尚未评估。

       •     颅外肿瘤（n = 8）：6例颅外肿瘤患者（实质性肿瘤发生在CNS外）有客观反应。1例患者有完全反应（DCTN1-ALK融合），5例有部分反应（TFG1-ROS1，EML4-NTRK3，KIF5B-ALK ，和两个ETV6-NTRK3融合）。癌症的类型包括三例炎性肌纤维母细胞瘤，两例婴儿纤维肉瘤和一例黑素瘤。

       •     神经母细胞瘤（n = 15）：一例患者有完全反应（ALK F1174L突变）。

研究者说

       “我们的研究结果表明，患有致命癌症的儿童即使在其他常规疗法无效之后也可以受益很大，我们已经看到了一些非常令人满意的快速和持久的效果。”

       “这些早期研究结果表明，这种疗法对那些肿瘤具有特异性基因融合的人来说具有很大的希望。”

                                                                            ——主要研究作者、田纳西州St. Jude儿童研究医院

                                                                                                                     Giles W. Robinson博士

专家点评

       “在儿科人群中针对癌症靶向药物的研究远远少于成人。虽然这些数据非常早，需要进行更多的研究，但他们提出了第一种基于肿瘤基因学而非肿瘤类型或位置治疗儿童癌症的可能性。”

                                                                                        ——ASCO主席MonicaM. Bertagnolli博士

04   NCI-COG儿科匹配试验中靶向分子改变的鉴定（摘要号10011）

背景与方法

       在美国只有少数的靶向治疗药物被批准应用于儿童肿瘤患者，相较于150多个可应用于成人肿瘤的靶向药物，差距明显。因此，ASCO将 “提高儿童肿瘤患者的精准治疗”确定为一项研究重点。于2017年启动，由美国国家癌症研究所（NCI）-儿童肿瘤学小组（COG）开展的关于儿童肿瘤治疗选择的分子分析（MATCH）研究，是通过确定难治性或复发性儿童肿瘤患者的基因改变，将患者与针对这些改变的分子靶向药物（目前共计10个治疗组）相匹配，评估治疗效果的II期试验。试验发布前，基于儿童特定疾病的研究经验及类似的成人试验（如NCI-MATCH研究）结果，预期实现10％的匹配率。

       自2017年7月24日～2018年12月31日，研究者共纳入422例中位年龄13岁（1～21岁）的患者，其中实体瘤占71％（n = 300），中枢神经系统（CNS）肿瘤占24％（n = 101），淋巴瘤/组织细胞增生症占5％（n = 21）。在获得的390例患者提交的肿瘤样品中，研究者使用Oncomine癌症基因组，尝试从370例（95％）中提取的DNA和RNA进行测序，检测突变、扩增和融合，通过免疫组织化学方法检测SMARCB1，SMARCA4和PTEN表达的缺失，最终357例（92％）结果确认。

主要结果

       基于目前临床和临床前数据的可操作突变（aMOI）列表被优先用于确定治疗臂的合格性。结果显示，在112例患者中确定了10个当前治疗组中至少一个的aMOI（29％，95％CI 24～33％）；95例患者（24％，95％CI 20～29％）被分配到治疗组，目前已招募39例患者（10％，95％CI 7～13％）。12岁及以上的患者（25％）与12岁以下患者（35％）的aMOI率相似。在11％的患者（n = 41）中发现了可行的MAPK信号通路变化，最常见的是HRAS / KRAS /NRAS突变（n = 16），BRAF突变或融合（n = 14），或NF1突变（n = 11）。其他具有复发aMOI的基因包括SMARCB1（n = 14），ALK（n = 8），CDK4（n = 8），PIK3CA（n = 7），PTEN（n = 7），FGFR1（n = 5）以及BRCA1/BRCA2（n = 5）。

       截至目前，大约20%接受儿童MATCH筛查的肿瘤患者已被分配到一项研究性治疗中。

研究者说

       “我们的研究结果表明，可成功地为耐药的儿童、青少年和年轻肿瘤患者创建全国性的分子筛查试验。我们的主要目标之一是为全国儿童肿瘤患者增加接受靶向治疗的机会，迄今结果表明，该目标是可以实现的”。

                                                                          ——主要研究作者、COG研究主席Will Parsons博士

       “儿童MATCH试验是由NCI、COG、美国食品药物管理局、制药公司以及其他关键的儿童肿瘤研究利益相关者通力合作实现的，目前获得的早期结果，鼓舞人心，它们强调了在理解和治疗儿童、青少年和年轻肿瘤患者中，公立和私立单位合作的重要价值”。

                                                                              ——主要研究作者、NCI研究主席Nita Seibel博士

专家点评

       “目前我们已治愈了大量肿瘤患儿，但仍有许多患者需要更好的治疗方法。本研究结果使我们向‘实现儿童肿瘤领域的精准医学时代’迈进了一步。现在我们知道目标基因改变在儿童肿瘤患者中相当普遍，我们有了一个令人兴奋的、提高成功率的机会”。

                                                                                        ——ASCO主席MonicaM. Bertagnolli博士

编辑 | 刘婷  贾春实（中国医学论坛报）