霉菌广泛存在于泥土、水和腐败的植物中。随着强效免疫抑制剂的出现和移植医学的不断发展使环境霉菌也成为机会性感染的病原体。霉菌感染虽然不是常见的中枢神经系统感染性疾病，但是如果没有得到有效治疗预后很差，尤其是免疫功能低下的患者。

呼吸道是霉菌进入体内的主要途径，后可经过血流播散至中枢神经系统。在免疫功能正常的人群中，由于手术、创伤、静脉吸毒或受污染的医疗用品，霉菌也可直接接种到中枢神经系统或脊髓旁组织而导致感染。霉菌也可能从邻近结构如鼻窦、乳突和眼眶等播散到中枢神经系统。受累脑组织的组织病理学检查显示菌丝侵犯血管，伴有大小血管的血栓形成、出血性梗死和凝固性坏死，以及血管炎和肉芽肿形成。菌丝对血管侵袭也会导致真菌性动脉瘤的形成。

中枢神经系统霉菌感染的治疗有四个基石：早期诊断、抗真菌药物、神经外科评估和干预以及免疫损伤的管理。

早期诊断：CT和MRI是检测感染和疗效监测的重要辅助手段。对有风险的患者或有肺部或鼻窦侵袭性霉菌感染的患者有任何神经症状或体征，应对其进行神经影像学评估。颅内病变提示真菌脓肿或肉芽肿的患者可考虑行立体定向活检。检测脑脊液中的半乳甘露聚糖抗原和1-3-β-D-葡聚糖可能有助于诊断中枢神经系统曲霉病和珠镰孢菌感染。然而，由于敏感性不一且缺乏特异性，对测试结果的解释需要谨慎。

抗真菌治疗：治疗真菌感染的药物主要包括三类：多烯类（两性霉素B制剂）、三唑类（伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑）和棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净）。伏立康唑是治疗中枢神经系统曲霉菌病的主要药物。两性霉素B及其脂质体是治疗毛霉菌病的一线药物。其他三唑类药物和棘白菌素在治疗中枢神经系统霉菌感染中的作用尚不明确。抗真菌药物在脑脊液中的分布差异很大。伏立康唑是一种相对较小（349D）的中度亲脂性分子，在动物和人类脑脊液中的浓度约为其血浆浓度的50%。其他三唑类药物，如泊沙康唑和伊曲康唑（分别为708D和705D），是高度亲脂分子，它们在脑脊液中的浓度可以忽略不计。两性霉素B（923D）及其脂质体在脑脊液中的分布相对有限，但它们在脑实质内的可检测的浓度可等于或高于最低抑制浓度。棘白菌素是较大的环状六肽分子（1140～1292D），在脑脊液中的浓度相对较低或无法检测到。考虑药物局部毒性作用，同时疗效尚不确切，目前不建议通过脑室内或鞘内途径使用抗真菌药物。

神经外科评估及干预：中枢神经系统霉菌感染的临床特征为活检和神经外科干预提供了依据。定性诊断需要通过活检进行培养和组织学分析。如果活检标本培养阴性，原位杂交和免疫组化学可能会有所帮助。由于脑组织活检为有创操作，可能导致神经功能缺损，可行性相对较低。因此当患者的中枢神经系统影像学改变考虑为霉菌感染时，可根据患者肺部或鼻窦培养得到的结果来推断的其病原体。如因梗死、脑积水、炎症等导致占位效应时，则应针对性进行手术干预。

免疫损害的处理：先天性宿主防御在预防和治疗中枢神经系统霉菌感染方面起着关键作用，患者免疫抑制状态的逆转是治疗成功的关键。脑内固有免疫反应涉及小胶质细胞和补体系统，但两者均不足以作为宿主防御机制来抵御侵袭性烟曲霉感染。增强宿主对中枢神经系统霉菌感染的固有免疫反应的策略包括尽早纠正中性粒细胞减少症；停止或减少糖皮质激素的剂量。纠正代谢性酸中毒和高血糖是则是治疗中枢神经系统毛霉菌病的基础。

中枢神经系统霉菌感染应根据宿主免疫状态、神经解剖位置和特定病原体对每位患者进行个体化治疗。

本例患者所感染的镰刀菌属，作为土壤腐生植物和植物病原菌在自然界中广泛分布。镰刀菌属中有三种主要人类致病菌，分别是尖孢镰刀菌 （F. oxysporum）、串珠镰刀菌（F. moniliforme）、太阳镰刀菌 （F. solani）。在免疫功能正常的患者中，甲真菌病和角膜炎是镰刀菌感染最常见的疾病表现。在免疫功能低下的患者中，镰刀菌病几乎均为侵袭性和播散性疾病。持续（>10天）和严重的中性粒细胞减少是侵袭性播散性镰刀菌病的主要危险因素，通常表现为持续发热，对抗生素治疗无效。

播散性镰刀菌感染中枢神经系统（CNS），感染途径包括肺、鼻窦、血管内导管和甲周病变（中性粒细胞减少症患者的甲沟炎），表现包括脑膜脑炎和脑脓肿。镰刀菌具有高度的血管侵袭性，可导致出血性梗死，并伴有卒中样事件。镰刀菌感染的诊断需要组织培养鉴定。镰刀菌种类在GMS染色上表现为带锐角分枝的分隔透明菌丝。曲霉菌病和其他大多数侵袭性霉菌感染的血培养阳性较为罕见，但高达60%的播散性镰刀菌病患者的血液培养呈阳性，在怀疑播散性镰刀菌感染时需获取血培养。1-3-β-D-葡聚糖和曲霉半乳甘露聚糖抗原检测已被用于帮助诊断侵袭性镰刀菌病。侵袭性镰刀菌病的治疗具有挑战性。首先镰刀菌属是最具耐药性的真菌之一。且不同种类的镰刀菌对抗真菌药物的敏感性差异较大。与其他种类相比，F. solani对抗真菌药物的耐药性更高。由于没有对照研究，目前最佳治疗方案尚未完全确定。在镰刀菌所致的中枢神经系统感染的治疗中，伏立康唑作为二线治疗用药；两性霉素B也有一定疗效，两者治疗效果未见差异。

经验与不足

本例患者为多发伤，溺水病人，病情复杂，病程长，在治疗过程中多个脏器病损交叠出现，整个治疗过程一波三折。溺水患者感染的病原菌极其复杂，除细菌之外，腐生植物引起的真菌感染也不容忽视，即使在免疫正常的病人也可能导致严重甚至致命的感染。因此在治疗初期就给予了细菌及真菌广覆盖的抗感染方案，患者感染性休克及呼吸衰竭得以纠正。随后患者病情出现第一次反复，出现高热，呼吸窘迫，肺部影像学明显进展，调整抗生素方案后患者病情短暂好转。10天后患者病情出现第二次反复，肺部影像学已基本好转但仍持续高热且对抗生素治疗无反应。病程第37天患者出现癫痫大发作。回顾病史，此次高热及癫痫发作可能与镰刀菌侵袭入血后播散进入颅内相关。随后病情出现第三次转折，患者脑积水进行性加重，意识情况逐渐转差，脑脊液检查颅内感染明确但培养均为阴性无法获得病原菌依据。病程第72天通过神经外科手术获取标本进行培养及组织学检查最终明确病原菌为镰刀菌，再次启动抗真菌治疗。但患者颅内感染未能控制，最终出现半球梗死。

相较于皮肤或呼吸道，中枢神经系统镰刀菌病相对少见，其来源通常为血液播散。本例患者有明确肺部感染病灶，镰刀菌由肺入血流再播散至中枢神经系统可能性大。但患者反复血培养均呈阴性，可能与早期抗真菌药物使用有关。播散性镰刀菌病患者的血液培养阳性率达60%，反复多次的血培养有助于尽早明确病原学结果。血液及脑脊液中1-3-β-D-葡聚糖和曲霉半乳甘露聚糖抗原检测也有助于诊断侵袭性镰刀菌病。中枢神经系统镰刀菌病可能表现为脑膜脑炎或脑脓肿。本例患者则以脑室炎为主要表现。镰刀菌具有高度的血管侵袭性，可导致出血性梗死，并伴有卒中样事件，本例患者最后出现左侧大脑半球的梗死，符合镰刀菌感染特征。

在抗真菌药物的选择上，由于患者入院时存在急性肾损伤，而伏立康唑针剂在中度到严重肾功能减退（肌酐清除率<50ml/min）的患者使用时，可发生赋形剂硫代丁基醚-β-环糊精钠（SBECD）蓄积，因此治疗初期选择了卡泊芬净针经验性抗真菌治疗。后考虑存在曲霉菌感染可能，结合患者肾功能情况，在卡泊芬净的基础上又联用了伏立康唑片剂，并随患者肾功能进一步好转后又更改为伏立康唑针剂治疗，前后给予抗真菌治疗约6周。但侵袭性肺部真菌感染的疗程最短为6~12周，肺外真菌感染则疗程更长。如上文所述目前镰刀菌病治疗尚无统一治疗方案，伏立康唑和两性霉素B均可选择且治疗效无明显差异。依据药物敏感性结果，联合伏立康唑和两性霉素B的脂质体治疗中枢神经系统镰刀菌病可能是一种较为合理用法。中枢神经系统镰刀菌潜伏期长，诊断治疗困难，有报道死亡率可达80%以上。

来源：浙二神外周刊