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成果名称:一项评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(T+A方案)作为肝癌术后辅助治疗的疗效和安全性的国际多中心随机对照研究(RCT)
发表期刊:《柳叶刀》[The lancet,IF(2023):168.9]
通讯作者:秦叔逵
主要作者单位:中国药科大学附属南京天印山医院
IMbrave 050研究为第一个在HCC辅助治疗领域,获得预期阳性结果的前瞻性、大规模、全球多中心的临床Ⅲ期研究,国际肿瘤学界普遍认为,IMbrave050研究的成功必将对肝癌领域的临床实践带来深刻影响,而早期肝癌术后治疗的临床策略、格局和结局将随之相应地明显变革。
IMbrave050研究是一项随机对照、国际Ⅲ期临床研究,组织全球26个国家和地区的134家医院一起参加,共纳入了668例切除或消融术后具有高复发风险的HCC患者,按1:1随机分为两组,即分别接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗辅助治疗组(每3周一次,共17个周期或12个月),或者主动监测组。研究的主要终点为独立审评机构(IRF)评估的治疗意向(IIT)人群的无复发生存期(RFS)。
本次论文报告是预定中期分析节点时数据,其时中位随访时间为17.4个月。结果发现,与主动监测组相比,“T+A”试验组的RFS显著延长(HR=0.72,校正95%CI为0.53-0.98,P=0.02,图1);而且12个月PFS率分别为78%和65%。安全性方面,T+A组和动态监测组3-4级不良事件发生率分别为41%和13%,分别有6例和1例患者发生5级不良事件。此外,在T+A组,有29例(9%)患者因不良事件而停止T+A治疗,但是并未观察到新的安全性信号,没有非预期的不良事件。
图1 IMbrave050研究:IRF评估的RFS
该项研究的亮点突出,主要可以归纳为以下三点:
第一,中国发力,全球合作。这是肝癌领域的又一项国际协作多中心临床研究,由中国专家提议和牵头,中国团队做出了首要贡献,携手全球26个国家和地区的134家研究中心的同仁,同时与申办方和相关部门精诚合作,扎扎实实,全力以赴,充分地发挥了集体智慧,从而获得如此重要的成果。这也无疑是中国肝癌领域临床诊疗和研究水平不断提升的一次极好展示与合作成功案例。
第二,研究设计精良,质控优良。这是一项公认的、高质量的大型临床试验,主要表现在该研究采取了严格的随机对照设计,分别设立了“T+A”方案治疗组和主动监测组,头对头直接比较;同时,研究操作过程、质量控制和统计处理等均非常严谨科学。这也是为什么该项研究能在今年的美国肿瘤研究大会(AACR 2023)上遴选作为主旨演讲(Keynote Speech)口头报告的原因。同时,此番该研究论文就能够及时发表在临床医学第一杂志《柳叶刀》主刊上,表明业界同行对于研究的设计、质量、结果数据以及论文撰写等系统工程的高度认可。
第三,尊重科学,更心系患者。该研究在科学、严谨、先进的基础上,充分考虑到了患者的实际利益。研究中所纳入的受试者都是手术切除或消融术后具有高复发风险因素的HCC患者,如果仅仅单纯地接受主动监测和动态观察,虽然有助于确保研究的科学性,但是会受到医学伦理学方面的挑战,难免有“科学但不人道”之嫌。因此,在制定研究方案时,对所有患者的治疗,科学指导委员会专门进行了特殊的设计,术后主诊医师和患者可以选择进行一次辅助性介入治疗(肝动脉栓塞化疗TACE),起到基本保障作用,然后再随机分配至两组。另外,如果经IRF确认发生复发后,经研究者和患者共同商定,患者可以交叉至试验组,即接受“T+A”方案治疗。如此一来,虽然大大地增加了研究实施、数据分析及结果诠释的难度,但是却很好地体现了“以患者为中心,以临床价值为导向”的基础原则,兼顾了科学与伦理,由此赢得了国内外医药学界和社会舆论的一片赞誉。
IMbrave050研究的成功,可谓重要突破,对于肝癌领域的科学意义和实用价值无疑是重大的,也带来诸多的启迪。
首先,这是继IMbrave150研究在晚期HCC一线治疗中证实了“T+A”方案的显著生存获益后,研究者在肝癌术后辅助治疗领域再次证实这一靶免联合新方案的重要价值,充分展现了“T+A”方案在肝癌领域极具前景的应用潜力。据悉,目前将这一方案前移至肝癌术前新辅助治疗的研究已经启动,值得拭目以待。
其次,回到肝癌术后辅助治疗上,IMbrave 050研究的成功突破了既往HCC术后无标准辅助治疗方案的困境,其研究成果已经和正在得到了全球范围内医学专家学者的认可,并且获得了高度评价:“IMbrave050研究的T+A方案将为肝癌的全程管理提供强有力的工具,而从此肝癌的整体治疗策略、格局和结局将会发生极大的改变”。
值得指出的是,IMbrave050研究的成功对于肝癌辅助治疗领域研究者的鼓舞无疑是巨大的。在过去许多年里,肝癌辅助治疗领域的关键性临床研究,无论是大是小,是国际还是国内试验,总是接踵失败,折戟沉沙,给整个领域投下一个又一个阴影,对有关研究者的信心多次打击和不良影响。相信该IMbrave 050研究取得阳性结果,一锤定音,必将显著激发这一领域更多、更大的创新活力。基于“T+A”的靶免模式与有关研究经验,必将鼓励业界积极开展对于不同药物组合的辅助治疗方案、更加优化的辅助治疗模式等的进一步探索。
最后必须提到的是中国学者,中国声音和中国力量。IMbrave050研究是一项由中国研究者深度参与的高质量国际多中心RCT,中国研究者团队勇克新冠疫情的重重困难,在研究的入组、观察随访、质量和数量上,为确保硏究顺利和成功做出了巨大贡献。回想起我国肝癌临床研究成长历程的最开端,是在2000年,多亏老一辈著名专家孙燕院士、管忠震教授等的指导带领,中青年医师开始了解并且积极参加国际临床研究,期间获得了国家药监局药审中心和卫健委的许多支持。20多年来,中国研究者从一开始的“跑龙套”,重在参与,到当今的“弄潮儿”,名列前茅,边干、边学、边进步,经历了学习与提高、积累与沉淀;终于从一开始的“跑龙套”,重在参与,到如今的“弄潮儿”,名列前茅,去除肝癌“癌中之王”的帽子,频频登上国际学术舞台,不断地发出中国声音。今天,IMbrave 050研究的突破,同样也给予全中国医师以极大的鼓舞和鞭策,在未来将更加积极地开展肝癌领域的创新研究,不仅为中国肝癌的防治,为“健康中国”,同时也将为全球范围内肝癌的诊治攻克,贡献出更多的中国力量!
中国药科大学附属南京天印山医院院长、主任医师,国家统计源期刊《临床肿瘤学杂志》主编,南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士生导师。从事肿瘤临床诊断治疗和研究工作,系中央保健委员会会诊专家。兼任亚洲临床肿瘤学联盟(FACO)前任主席和现任常务理事,国际肿瘤免疫学会(SITC)和亚洲临床肿瘤学会(ACOS)常务理事,中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长和现任副理事长,北京CSCO基金会前任理事长和现任监事长,国家药监局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家,国家卫生健康委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员,江苏省抗癌协会候任理事长等学术团体职务。多年来,曾经牵头承担国家和军地省部级科研课题30多项;参加国际、国内抗肿瘤新药临床试验320多项,其中作为国际和国家leading PI达150多项;在国内、外核心杂志上发表科研论文820多篇,其中SCI论文250多篇,包括NEJM、Lancet、JAMA、Science和JCO等全球顶级学术期刊,主编和参编学术专著122部。获得国家科技进步奖一等奖和二等奖各1项,省部级科技成果一等奖8项、二等奖4项、三等奖10项及四等奖2项。享受国务院特殊津贴。
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