新型口服抗凝药物（即非维生素K拮抗剂口服抗凝药物，NOACs）是维生素K拮抗剂（VKAs）的替代药物，用于预防房颤患者的卒中，并且已成为首选，特别是新近开始抗凝治疗的患者。但实际临床用药过程中，还存在很多不合理使用的情况。为促进NOACs的合理使用，本期用药安全专栏邀请药师和临床医师就临床工作中容易出错的几种常见用药问题进行阐述，并给出预防建议。

点击链接：

药师谈新型口服抗凝药物的安全使用提示

新型口服抗凝药物在神经科使用风险及安全用药注意事项

本文作者：首都医科大学宣武医院神经科   薛素芳

神经科应用NOAC的适应证和人群特点

目前NOAC在神经科应用的主要人群和目标为房颤相关卒中二级预防以及神经疾病合并下肢深静脉血栓患者的抗凝治疗。在房颤相关卒中二级预防治疗选择NOAC时，要注意其适应证和禁忌证，其适应证为房颤无瓣膜结构功能改变或者伴有轻、中度的瓣膜损害或功能改变（二尖瓣、三尖瓣关闭不全，主动脉瓣狭窄），其绝对的禁忌证为风湿性二尖瓣重度狭窄和机械瓣患者。

神经科医师有时仅仅注意了房颤与缺血性卒中的关系，而忽略了房颤是否合并有瓣膜病及其性质。在应用NOAC前详细询问病史以及完善相关辅助检查（心脏超声）是非常重要的，在有争议、不能完全确定能否使用NOAC情况下，咨询心脏科医师协助确定抗凝药物选择也是必要的。

另外，神经科应用NOAC的患者人群有其自身特点：以卒中二级预防的患者为主，出血风险，尤其颅内出血风险更高；高龄、肾功能不全患者比例高；卒中出现神经功能缺损症状，伴有真性或假性球麻痹造成吞咽困难，需要鼻饲，合并帕金森综合征、痴呆伴认知功能损害、高跌倒风险患者比较常见；合并颅内外动脉粥样硬化性疾病、卒中后焦虑抑郁、卒中后症状性癫痫需要用到其他神经科相关合并用药的患者比较多。因此，神经科医师还需要特别关注在这些方面的用药注意事项。

出血风险评估和管理

既往卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史的房颤患者较既往无卒中/TIA病史的患者易出血，尤其颅内出血的风险更高。临床上经常使用的出血风险评分是HAS-BLED评分，评分为0~2分者属于出血低风险患者，评分≥3分时提示患者出血风险增高。

2016年ESC房颤指南制订了抗凝患者可纠正和不可纠正的出血危险因素评估表。出血风险增高者亦常伴栓塞风险增高，若患者具备抗凝治疗适应证，出血风险亦高时，这些患者接受抗凝治疗仍能净获益，不应将出血风险增高视为抗凝治疗的禁忌证。需要对其进行更为审慎的获益风险评估，纠正出血风险的可逆性因素，比如把血压控制在合理范围内；纠正酗酒（酗酒与依从性不良、肝功能下降、食管静脉曲张破裂出血、容易受伤等相关），治疗消化道原发疾病，避免出血诱因；遵循合理的NOAC减量治疗方案（依据高龄、体重、肾功能、合并用药、出血评分等具体情况）；密切监测，及时调整治疗方案。

吞咽障碍及鼻饲患者

神经科患者，尤其是卒中患者，伴有吞咽困难需要鼻饲的患者比较常见。目前在我国批准使用的达比加群酯和利伐沙班两种NOAC。前者为胶囊剂型，用法是用水送服，餐时或餐后服用均可，胶囊不可打开或咀嚼服用，否则会使该药的口服生物利用度增加75%，导致出血风险增加；后者为片剂，可以分割和研碎，对于不能整片吞服的患者，可以碾碎或者鼻饲服用。

肾功能不全者患者

卒中合并肾功能下降的患者比例较高，与华法林全部经肝脏代谢不同，NOAC有程度不同的肾脏排泄，因此所有NOAC的临床试验均未入选严重肾功能不全患者。推荐在服用NOAC前计算肌酐清除率（CrCl），根据患者肾功能情况选择合适的品种及剂量。

原则上NOAC 对于严重肾功能不全患者是禁忌的（达比加群酯，CrCl＜30 ml/min；利伐沙班，CrCl＜15 ml/min）。对于中度肾功能不全患者（CrCl 30~50 ml/min），达比加群酯建议使用110 mg bid剂量，而利伐沙班建议使用15 mg qd 剂量，对于肌酐清除率在CrCl 15~29 ml/min者，利伐沙班应慎用，可以选用15mg qd 的剂量。

2018年EHRA发布的房颤患者应用NOAC实践指南规定：口服NOAC 1个月后第1次随访，以后根据患者肾功能、年龄、合并疾病等制订随访频率，一般3~6个月随访1次。由于达比加群酯主要通过肾脏清除，对服用达比加群酯患者的肾功能监测尤为重要。急性疾病（如感染、急性心力衰竭等）对肾功能常会有短暂影响，在这种情况下应重新评估肾功能。

合并用药患者

服用NOAC者同时服用其他药物可能会增加血浆药物浓度，增加出血风险。目前，与NOAC相关的药物相互作用的数据主要来自动物试验、病例报道和有限的药物代谢学检查。有些药物与NOAC共享代谢通路，比如CYP3A4抑制剂和P糖蛋白拮抗剂，这些药物受到了特别关注。而在神经科抗癫痫药物、抗动脉粥样硬化药物、抗焦虑抑郁药物以及抗结核或抗真菌药物，是神经疾病常会合并使用的药物，与NOAC并用时应注意药物之间的相互作用。

不推荐与达比加群酯合并的药物包括利福平、圣约翰草、卡马西平、苯妥英、口服或静脉酮康唑、伊曲康唑、环孢霉素、他克莫司、决奈达龙；不推荐与利伐沙班合并的药物包括利福平、圣约翰草、卡马西平、苯妥英，酮康唑、伊曲康唑。而某些药物虽然可以联合应用，但应根据具体情况适当调整NOAC的剂量，如维拉帕米与达比加群酯合用时，建议达比加群应用降低剂量。

另外在某些特殊情况下（合并急性冠脉综合征或PCI术后，症状性颅内外动脉粥样硬化性狭窄患者）需要在一定时间内联用抗血小板药物，亦会增加出血风险，应该个体化评估患者血栓栓塞风险，心血管事件风险以及出血风险，决定联合应用的时间、方案以及药物剂量。

高龄、极端体重患者

高龄是出血风险高危因素之一。对于达比加群酯，年龄≥75岁患者建议应用110 mg bid的剂量。对于利伐沙班，老年患者（年龄＞75岁）应常规监测肾功能，肾功能正常及CrCl≥50 ml/min的老年患者，推荐20 mg  1次/天的剂量；CrCl  30~49 ml/min的老年患者，推荐15 mg 1次/天的剂量。极端体重（＜50 kg或＞120 kg）对于达比加群酯的血药浓度无明显影响，对于利伐沙班的血药浓度仅有轻微影响，通常不用调整剂量；但对于接受长期利伐沙班治疗的患者，推荐年龄＞75岁且体重≤50 kg的患者，给药剂量降低为 15 mg 1次/天。

痴呆或高跌倒风险患者

具有跌倒风险患者或痴呆病史并不是抗凝治疗的禁忌，所有跌倒的患者都应接受多学科的跌倒诊断、风险评估及可补救解决或干预方案（如运动计划、家庭环境评估等）。对于所有痴呆患者都应给予仔细评估，做出关于房颤NOAC的治疗决定，最好能取得近亲属的同意。

确保其坚持服用NOAC是痴呆患者抗凝治疗的一个重要考虑因素。每日一次给药方案、每周药片盒、提醒或水泡包装可能会有助于确保患者的服药依从性。

具有痴呆病史或跌倒风险可增加大出血及颅内出血的风险，因此对于具有跌倒风险或不能控制的摔倒风险（如癫痫、肌肉萎缩导致的摔倒）的患者，以及痴呆且照顾人不能保证其服药依从性的患者，可不予抗凝。

 本文来自《中国医学论坛报》，如需转载，请联系授权。