近年来，随着免疫治疗技术的发展和新药获批上市，以PD-1单抗为核心的免疫检查点抑制剂在胃癌治疗中获得了很好的应用，晚期胃癌的治疗已经全面进入全新的免疫治疗时代。基于CheckMate 649研究，纳武利尤单抗联合化疗被美国食品与药物管理局（FDA）和中国批准用于一线晚期或转移性胃癌的治疗，虽然患者生存期获得延长，但在临床诊疗中，东西方差异、胃癌异质性、化疗方案选择与免疫治疗效果间的关系等方面，仍有很多问题需要进一步明确，晚期胃癌治疗未被满足的临床需求巨大。

RATIONALE 305研究是一项涵盖来自欧洲、美国、日本、韩国、中国等全球13个国家和地区、141家中心参与的大型多中心Ⅲ期临床研究，其中，近半数来自中国以外地区，是可代表全球不同地区临床需求的多中心研究。

在研究设计上，我们考虑到欧美和亚洲对于晚期胃癌患者，在临床实践上使用的化疗方案存在差异，国内和欧洲习惯使用奥沙利铂+卡培他滨，而美国则更多采用顺铂+氟尿嘧啶方案，因此我们将两种化疗方案都作为可供选择的化疗方案。在维持治疗方案上，我们也为临床医生争取到更多的自主权，允许在化疗联合免疫治疗后的维持治疗阶段由各中心研究者根据自己的评估和患者实际情况选择维持治疗模式，甚至可以不接受维持治疗。这种以患者为中心的个体化方案能够根据临床真实世界灵活调整，使研究设计更贴近临床，也使得研究结果更具普适性，为我们后续进行亚组分析去探索免疫维持治疗的价值提供了条件。这也是RATIONALE 305研究的一大亮点。

该研究在全球近千例患者中证实替雷利珠单抗联合化疗一线治疗带来总生存（OS）期和无进展生存（PFS）期的显著延长，进一步确定了PD-1单抗联合化疗在胃癌中的作用。结果显示，不论在亚洲还是西方人群中都获得了非常令人鼓舞的数据，其中全人群中位OS期达到15个月，显著降低全人群死亡风险20%。值得注意的是，在这项研究中，我们在全人群中观察到，替雷利珠单抗联合化疗组带来的疾病缓解是相当持久的，29.2%的患者持续缓解时间达到2年，使部分患者进入了慢性疾病状态，实属难能可贵。

RATIONALE-305研究证明了替雷利珠单抗在胃癌一线治疗中的作用，体现了新药的质量和我们整个研究团队的水平，为中国和全球胃癌患者治疗的可及性都带来进一步的提升。RATIONALE-305研究以中国原研药物替雷利珠单抗为研究创新点，植根于中国患者，严谨的研究设计确保了研究结果的有效性和准确性，出色的数据有望为更多胃癌患者带来获益。这些努力和成绩引发了国际领域学者的关注，也获得了2023ESMO大会的肯定。

胃癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居全球恶性肿瘤的第五位和第四位。在中国，胃癌同样也是高发瘤种之一，其发病及死亡人数约占全球发病和死亡人数的45%。对于晚期胃癌患者，化疗仍是主要的一线标准治疗，但疗效有限，中位OS期不超过1年，临床迫切需要能带来长期生存希望的创新疗法。

RATIONALE 305研究的设计始于5年前，当时免疫治疗在多个癌种的一线治疗中仍处于探索阶段，在设计这项胃癌领域的全球研究时，我们充分考虑了胃癌的异质性和东西方差异等临床特点，将RATIONALE 305研究设计成一项涵盖来自欧洲、美国、日本、韩国、中国等全球13个国家和地区，141家中心参与的大型多中心Ⅲ期临床研究。考虑到临床免疫治疗的关键考量-免疫治疗的获益人群，我们根据临床实践的痛点，设置了化疗方案、PD-L1表达水平、腹膜转移等多种分层因素，临床主要终点则选择了PD-L1表达人群的OS期和意向治疗分析（ITT）人群的OS期，次要终点则包括PFS期、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、安全性和生活质量，力求立体、全面地评估免疫治疗获益。

RATIONALE-305研究的意义有以下几点：首先，RATIONALE-305结果以优异的疗效再证了免疫治疗在晚期胃癌一线治疗中的地位，达到了全球全人群晚期胃癌生存新高度，证实了替雷利珠单抗联合方案可为更广泛人群带来生存获益，造福更多胃癌患者；其次，RATIONALE-305研究是以中国人群为主且涵盖全球多人群的真正意义上的全球研究，不论在亚洲还是西方人群中都获得了非常优秀的数据，具有代表性的全球患者数据为晚期胃癌患者的临床治疗注入了新的生机；最后，在研究设计上，RATIONALE-305研究独具匠心，科学严谨，结果优异，未来有望使替雷利珠单抗联合化疗在国内乃至全球成为晚期胃癌的标准治疗方案，为我国制药企业走向国际树立标杆，推动我国研究者在未来的原研创新药物及国际创新药物的全球研究中走向更高水平。

在RATIONALE-305研究设计之初，PD-1单抗在多个癌种一线治疗尚处于探索阶段，在胃癌中同样面临挑战。因此在方案设计时，我们考虑到亚洲、欧洲和美国等不同地区治疗方案的差异，允许奥沙利铂+卡培他滨和顺铂+5-FU两种治疗方式入组，研究由来自欧美、日本、韩国、中国等13个国家和地区的141家医院参与，可代表全球不同地区临床需求。如此超大规模且设计复杂的全球多中心临床研究，对于我带领的研究者团队和申办方都是巨大的考验。但在全球100多家中心研究者的共同努力下，这项研究经受住了包括新冠疫情在内的多重考验，成功完成997例局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌患者的入组，其中中国患者占比50%。各地区入组比例和胃癌全球患者分布完全一致，近1000例患者的基线特征和治疗策略非常多样，实现了研究设计的初衷，也充分检验了替雷利珠单抗在胃癌这一强异质性瘤种中的疗效和安全性。

在研究开展过程中，团队经历了KEYNOTE-062研究的失败，帕博利珠单抗联合化疗折戟胃癌一线治疗，但CheckMate-649研究获得阳性结果再次为PD-1单抗冲击胃癌一线带来更多信心。为使RATIONALE-305研究能更加客观、科学地反应研究结果，研究团队召开了多次研究指导委员会会议，不断优化研究设计、样本量计算等。研究开展过程中，全球科学委员会针对该研究开展了至少15次研讨会，每次会议持续时间3~5小时。会议中，研究者会讨论如何将包括FDA、欧洲药品管理局（EMA）、韩国、日本、中国等不同药监部门的意见进行有机整合。很荣幸在这个过程中得到众多国际同行和权威专家的大力支持，保障了研究顺利开展。

RATIONALE-305研究结果提示，相较于安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗可给表达PD-L1的患者带来显著生存获益。毫无疑问，RATIONALE 305研究的成功，未来将会使替雷利珠单抗联合化疗在国内乃至全球成为晚期胃癌的标准治疗方案，为我国制药企业走向国际树立标杆，进一步改变晚期胃癌的临床治疗实践。作为RATIONALE-305的全球牵头研究者和研究指导委员会主席，十分骄傲能够牵头开展此项多中心临床试验，与全球同道展开合作，为推动胃癌临床实践发展贡献一份力量。

胃癌的高发地区在中国、日本东亚地区，而我国是全世界胃癌发病人数和死亡人数最多的国家。随着我国基础科研以及临床科研水平逐步提高，我国在胃癌领域的发声越来越多。在晚期胃癌的PD-1单抗的研究中，中国学者深度参与了CheckMate-649研究，并牵头开展了如ORIENT-16、GLOW研究和RATIONALE-305等高质量的随机对照试验，应用的药物多是我国原研药物。RATIONALE-305研究在全人群中获得OS期的阳性结果，开创了晚期胃癌生存新高度。在局部进展期胃癌的研究中，全国多中心RESOLVE研究系列以及CLASS研究系列也有很大影响力。

现在还有许多中国学者仍在胃癌晚期以及围手术期的免疫治疗中进行孜孜不倦地探索，相信我国胃癌领域学者未来会在科研和实践方面会发挥更大的作用。

本届ESMO年会，我还关注了以下几项胃癌领域的入选研究，分享给大家。