BRCA1/2基因检测报告模板专家指导意见（2021年版）

本文作者：邹冬玲 重庆大学附属肿瘤医院

BRCA1/2基因是抑癌基因，通过与其他肿瘤抑制因子和调节细胞分裂蛋白等相互作用，参与DNA损伤修复和转录调控，在维持细胞遗传信息的稳定性方面发挥至关重要的作用，并通过调控其他基因的活性，在胚胎发育中起着重要作用^［1-2］。

BRCA1/2基因检测是基因健康服务的新兴技术之一，已广泛应用于妇科恶性肿瘤尤其是卵巢癌的精准诊疗。然而基因检测作为新生事物，存有不少的弊端与漏洞。首先，受制于技术与认知的局限，一部分基因突变与疾病的确切关系还无法完全验证。5％的BRCA突变基因为未知变异，最后结论不确定。除此之外，对基因检测准确性的疑问主要来自实验操作与样本的处理方法，各实验室采集的样本类型、收集方法、样品处理、分析方法、比对解读以及结果报告等各有不同，致使结论存在差异^［3］。因此，BRCA1/2基因检测的质量评价面临标准（包括标准序列及标准数据库等）缺失的挑战，是制约BRCA突变基因检测发展的关键。

促进、建立和健全BRCA突变基因检测的行业标准化体系，规范基因健康服务的各个环节，保障检测结果的质量，用高标准引领生命健康行业高质量发展，显得尤为紧迫。国家标准化管理委员会已于2018年将基因健康服务业标准化试点纳入项目计划，旨在加以引导和规范。基因数据分析和解读，是掣肘基因测序发展的关键。

目前，BRCA1/2基因检测虽已较为广泛应用，但不同检测机构的报告形式与内涵参差不齐。为统一报告形式，解决行业弊端，补充完善临床所需必备内容，提供足够解读信息以满足临床需求，中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会联合中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会组织专家，结合国内部分主流基因检测公司及机构的报告模板，在集思广益的基础上形成本专家指导意见。

1 BRCA1/2基因检测

2 检测结果

2.1 胚系突变检测结果。

根据《BRCA1/2数据解读中国专家共识（2021年版）》^［4］，将BRCA突变的分类命名分为以下5类。（1）致病性：表示该突变在现有临床意义和功能研究中被证实与疾病发生相关，其致病机制明确，或者遗传统计学意义显著，或者有相关功能验证（2）可能致病性：表示该突变在现有研究数据中显示可能是致病的，但需进一步的临床意义和功能研究证明。（3）意义未明：表示该突变在现有的科学研究中尚不明确其与相关疾病发生风险的关系。（4）可能良性：表示该突变在现有研究数据中表明可能是不致病的，但需进一步的临床意义和功能研究确认。（5）良性：表示该突变在现有的临床意义和功能研究中表明其不会导致疾病的发生，与疾病表型无相关性。随着技术研究的深入，可能出现新的证据支持非致病性突变转变为致病性突变的情况，如有需要，需重新签发报告。

2.2 体细胞突变检测结果见表3。根据诊断、治疗和预后的证据级别，将体细胞突变分为以下4个等级。

2.2.1 Ⅰ级临床意义明确的突变。支持证据等级为：①Level A：FDA/NMPA批准于某种特定肿瘤治疗有响应或耐药，或来自专业指南中对某特定肿瘤作为治疗、诊断或预后的生物标志；②Level B：取得该领域专家共识，良好的动力学研究预测对治疗有响应或耐药，或对某疾病的诊断预后意义。

2.2.2 Ⅱ级具有潜在临床意义的突变。支持证据等级为：Level C：FDA/NMPA或专业协会批准对不同肿瘤类型治疗响应或耐药，或已作为临床试验的筛选入组标准，或基于多项小型研究具有诊断或预后意义。Level D：研究结果表明对其他肿瘤诊断、治疗或预后意义，临床前研究显示可能具有治疗意义，对于生物标志物本身或与其他生物标志物一起，基于一些小型研究或未达成共识的多个案例报道可能有助于疾病诊断或预后意义。

2.2.3 Ⅲ级临床意义未明的突变。

2.2.4 Ⅳ级良性或可能良性的突变。本报告的突变命名和解读参考相关人类基因组变异协会（HGVS）、美国病理学（AMP）、美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）、美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国病理学家学会（CAP）^［5-7］。

3 其他良性或意义未明突变

3.1 胚系突变检测结果。

3.2 体细胞系突变检测结果。

4 样本质控

样本质控结果。根据实际情况，又分为组织样本和配对血液样本2个质控。

5 临床用药详细解析

此部分内容根据最新高级别循证医学证据而持续更新。

6 关于本检测

6.1 本检测说明本报告通过检测肿瘤组织或配对血液样本的BRCA基因全部外显子及其邻近±20 bp内含子区域，并对检测结果进行详细解读，为肿瘤患者的临床诊断治疗提供辅助参考^［8-9］。本报告主要检测肿瘤相关基因的变异情况，对变异的解读参考相关指南和规范。报告给出的这些变异信息（和无变异信息）可为临床医生的决策提供参考，受检者请在临床医生的指导下阅读本报告。本报告中的基因变异和药物排名不分先后顺序。本报告中，任何一个标志物变异和潜在有效或无效药物均不按照先后顺序排名。本报告不对任何患者承诺或保证会在某一药物治疗中有效，也不承诺在某一药物治疗中无效。

6.2 检测方法与局限性^［10］技术检测可同时检测目标基因的单核苷酸变异（SNV）、小片段插入/缺失（InDel）、胚系拷贝数变异（CNV），仅采用高通量测序方法检测胚系CNV时具有一定的技术局限性。本产品可检测出一定突变丰度以上的体系变异，产品的检测性能与样本质量密切相关，样本质控等级以及某些变异特征会降低检测敏感度。肿瘤具有异质性，不同肿瘤细胞之间的基因突变谱不同，相同肿瘤细胞不同区域之间的基因突变谱也可能不同，肿瘤发展或治疗过程中同样可能出现原发部位与继发部位肿瘤基因突变谱的差异。本报告中的检测结果仅反映本次送检样本的情况。检测技术是否包含大片段重排（LGR）的说明，在亚洲人群中，LGR在所有BRCA1/2基因突变中占比在7%以下；一项包含555例中国南方城市乳腺癌/卵巢癌患者的研究表明，LGR占所有BRCA1/2基因突变的5.8%，BRCA1基因LGR的比例（6.9%）高于BRCA2基因（5%）。本报告仅对送检样本负责，报告结果仅供参考，不代表临床决策意见，不作为临床诊断的依据。临床决策和诊断需要临床医生根据检测者各项检测结果进行综合评判。

宫颈绒毛膜管状腺癌11例临床分析

本文作者：李林 重庆大学附属肿瘤医院

【摘要】目的：探讨宫颈绒毛管状腺癌（VGA）的临床病理特征、治疗及预后。方法：回顾性分析重庆大学附属肿瘤医院妇瘤科2011年8月至2018年8月诊治的11例VGA患者的临床病理资料。结果：11例患者平均发病年龄为48.4岁（32~71岁）。根据宫颈癌FIGO2018分期系统ⅠB1期3例、ⅠB2期3例、ⅠB3期2例、ⅡA1期1例、ⅡB期2例。9例（IB1~IIA1）患者行广泛子宫双附件切除术+盆腔淋巴结清扫术，仅1例存在深肌层浸润1个危险因素；术后4例观察，3例辅助单纯化疗，2例辅助单纯放疗。2例ⅡB期患者均合并宫颈鳞癌，行根治性放疗。随访截止2018年12月，中位随访时间21个月（4~84个月），2例复发，1例死亡。结论：单纯宫颈VGA术后病理危险因素少，预后良好，术前CA125升高及合并宫颈鳞癌预后不良。是否可以用相对保守的治疗方法尚需要进一步研究。

宫颈绒毛管状腺癌（villoglandular adenocarcinoma，VGA）是一类少见的特殊类型的宫颈腺癌，发生率占宫颈腺癌的1/5~1/10。本研究通过对重庆大学附属肿瘤医院收治的11例宫颈VGA的临床病理资料进行分析，并结合文献复习，对其治疗及预后进行深入探讨。

资料与方法

1. 一般资料：重庆大学附属肿瘤医院自2011年8月至2018年8月共收治宫颈腺癌患者283例，经病理证实为宫颈VGA者11例，占同期收治的宫颈腺癌的3.89%。所有患者病理切片均经同一病理科医生复查核实。

2. 方法：回顾性分析11例宫颈VGA患者的临床、病

理、治疗及预后。

结  果

1. 临床特点：患者平均发病年龄为48.4岁（32~71岁），中位年龄49岁。阴道接触性或不规则出血（9例）为最常见的首发症状，其次为阴道排液（2例）。妇检宫颈肿物多为菜花样，仅1例合并宫颈鳞癌为结节空洞样。按照国际妇产科联盟（FIGO）2018年宫颈癌分期标准，ⅠB1期3例、ⅠB2期3例、ⅠB3期2例、ⅡA1期1例、ⅡB期2例。5例行高危型HPV检测，4例HPV16型阳性，1例HPV阴性。8例同时检测SCC及CA125，除1例CA125升高外，其余7例均正常范围。

3.治疗：9例患者（ⅠB1~ⅡA1）患者行广泛子宫双附件切除+盆腔淋巴结清扫术，其中5例行腹腔镜手术。病例5为分娩时诊断为VGA，于剖腹产术后2天至重庆大学附属肿瘤医院就诊，因局部肿瘤大，术前行TP方案（紫杉醇+顺铂）新辅助化疗1周期后行宫颈癌根治术，术后病理无高危因素，未辅助治疗，随访81个月生存且无复发。病例8为外院锥切术后，重庆大学附属肿瘤医院补充手术，术后病理为阴性。9例患者中仅1例存在深肌层浸润1个危险因素。术后4例随访观察，3例行3~4个周期化疗；2例行单纯放疗，放射野为瘤床区、盆腔淋巴引流区，放疗剂量：PTV 45 Gy/25 F。2例ⅡB期患者均合并宫颈鳞癌，行根治性放疗。 1例患者因年龄大（71岁），体外放疗9次后拒绝治疗出院；1例行同步放化疗，放射野为原发病灶、盆腔淋巴引流区，放疗处方剂量：PTV 50 Gy/25 F，腔内后装放疗 7 F/41 Gy（低剂量率），累计A点剂量81 Gy，B点剂量50 Gy，同步TP方案化疗1周期。

4.预后：随访截止2018年12月，中位随访时间21个月（4~84个月），其中2例复发，1例死亡。1例患者为ⅠB2术后化疗后42个月出现盆腔复发，行放化疗后随访至今仍存活；1例ⅡB期患者治疗前CA125升高，且合并宫颈鳞癌，治疗结束32个月出现肺、骨转移，未治疗，复发后2个月死亡。

讨论

1.临床特征：宫颈绒毛管状腺癌（VGA）由Young等^[1]于1989年首先报道，1994年WHO将其归为宫颈腺癌的一种亚型，其临床行为不同于其他类型的宫颈腺癌，多发于年轻生育期女性，也可见于绝经后女性，且术后病理危险因素少，预后较好。本组9例手术患者仅1例存在深肌层浸润1个危险因素。文献报道VGA的发病与HPV感染有关。Zhao等^[2]报道了11例VGA，其中7例HPV为阳性。国际宫颈腺癌分类标准（IECC）也将其归为HPV相关性腺癌（HPVA）[3]。本组5例行HPV检测，4例HPV16型阳性，提示VGA的发病与HPV关系密切。

2.治疗：早期VGA行根治性手术，手术切除范围和术后辅助治疗多参考宫颈腺癌，ⅡB期以上行同步放化疗或放化疗后再行全子宫切除术。但因其发病年轻，预后较好，有学者提出可以进行相对保守的治疗。

文献报道对于术前评估无危险因素且要求保留生育功能的ⅠA2及ⅠB1期患者可行宫颈锥切术或根治性宫颈切除术，无生育要求者可仅行全子宫切除术。Wei等^[4]报道了复旦大学妇产科医院ⅠB1期VGA患者中2例行宫颈锥切术（其中1例术后1年足月剖腹产一健康胎儿），2例行腹腔镜全子宫切除术，至随访结束，均无复发和转移。Guo等^[5]报道了北京协和医院ⅠB1患者中2例行根治性宫颈切除术+盆腔淋巴结清扫术，2例行宫颈锥切术，至随访结束均存活。本组病例8为ⅡA1外院锥切术后我院补充根治性手术，术后病理为阴性，因宫颈VGA患者中早期病例比例大，是否可以行保守性手术值得进一步探讨。刘鹏飞等^[6]报道了1例孕13周时被诊断为ⅠB1期，孕16周行宫颈锥切术及宫颈内口环扎术，孕20周行TC方案化疗4周期，孕34周剖宫产同时行宫颈癌根治术，术中保留卵巢，随访18个月生存无复发，婴儿健康。本组1例妊娠合并VAG患者为剖腹产术中诊断为VGA，行TP方案化疗1周期后行宫颈癌根治术，术后无高危因素，未补充治疗，随访81个月生存且无复发。目前妊娠合并VGA的病例罕见，相关治疗经验有限，但有强烈继续妊娠愿望者，经充分评估无高危因素者，可行宫颈锥切术的保守治疗，但应严密随访。

3.预后：文献报道宫颈VGA多为早期患者，术后少见

脉管癌栓、淋巴结转移及深肌层浸润等危险因素，预后较好。目前认为临床分期、是否有淋巴结转移及合并其他病理类型是宫颈VGA重要的不良预后因素，而术前CA125升高也提示预后不良。Wei等[4]汇总分析了英文文献中可获取生存数据的107例进行分析，结果显示ⅠB1、ⅠB2、ⅡB和ⅢB的复发率分别为5.7％、10.0％、20.0％、66.7％，死亡率分别为2.9％、10.0％、20.0％和100.0％。本组有1例ⅡB期患者合并宫颈鳞癌，同步放化疗结束32个月出现肺、骨转移，未治疗，复发后2个月死亡；1例ⅠB2患者，术前CA125升高，术后化疗后42个月出现盆腔复发。

综上所述，VGA是一种少见且特殊类型的宫颈腺癌，发病年龄较年轻，期别早，术后病理危险因素少见，预后较好。临床上是否可以进行相对保守的治疗及保留卵巢功能仍需进一步研究，术前CA125升高及合并其他病理类型可能提示预后不良。