张运 教授 山东大学齐鲁医院

梗阻性肥厚型心肌病的治疗策略与疗效评估：从基础到前沿的综合视角

摘要
梗阻性肥厚型心肌病（Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathy, HOCM）是一种以心室非对称性肥厚，尤其是室间隔肥厚，导致左心室流出道（LVOT）动态性梗阻为特征的常染色体显性遗传性心肌病。作为肥厚型心肌病（HCM）中最具临床挑战性的亚型，HOCM是年轻人心源性猝死（SCD）的主要原因之一。本文旨在系统且深入地阐述HOCM的现代治疗策略，涵盖从传统药物治疗（如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂）、到侵入性非药物治疗（室间隔酒精消融术、外科室间隔心肌切除术），乃至新兴的靶向药物治疗（如Mavacamten）和探索性技术（如经皮射频消融）。同时，本文致力于构建一个多维度、分层、动态的疗效评估体系，该体系不仅关注LVOT压力阶差这一核心血流动力学指标，更整合了临床症状（NYHA分级、生活质量问卷）、心脏结构与功能（超声心动图多参数）、运动耐力（心肺运动试验）、心律失常事件及长期生存率等多方面数据。本文强调，治疗决策必须严格遵循个体化原则，基于梗阻的生理与解剖严重程度、症状负荷、SCD风险分层、合并症、患者年龄及个人意愿进行综合制定。最终目标是多重的：即刻缓解症状、显著提高生活质量、有效降低猝死风险，并实现长期预后的根本性改善。通过本文的综述，期望能为临床医生提供一份关于HOCM全方位管理的清晰路线图与评估工具。

关键词： 梗阻性肥厚型心肌病；治疗策略；室间隔心肌切除术；酒精消融；Mavacamten；疗效评估；个体化医疗

1. 引言
梗阻性肥厚型心肌病（HOCM）是肥厚型心肌病（HCM）谱系中因存在左心室流出道（LVOT）梗阻而预后与管理策略更为复杂的一类。其病理生理学核心在于收缩期二尖瓣装置前向运动（SAM征）与肥厚的室间隔接触，产生动态性LVOT梗阻，导致左心室腔内压力显著增高（静息或激发状态下LVOT峰值压力解差≥30 mmHg）。这一独特的力学异常引发了一系列连锁反应：左心室舒张末压升高、心肌耗氧量增加伴心内膜下缺血、二尖瓣反流，以及心房压力和容积负荷过重。因此，患者的临床表现呈现高度异质性，可从终身无症状，到出现典型的劳力性呼吸困难、胸痛、先兆晕厥或晕厥，甚至以心源性猝死为首发表现。

过去半个多世纪，HOCM的管理理念经历了深刻的演变。从20世纪60年代β受体阻滞剂的引入，到70年代外科室间隔心肌切除术成为金标准，再到90年代室间隔酒精消融术作为微创替代方案的出现，每一次技术进步都显著改善了患者的生存与生活质量。进入21世纪，对遗传学和分子病理机制的深入理解，催生了像Mavacamten这样的疾病特异性靶向药物，标志着治疗模式从“姑息性缓解”向“靶向修正”迈进。同时，植入式心脏复律除颤器（ICD）的广泛应用，极大地降低了高危患者的猝死率。

然而，治疗选择的多样化也带来了决策的复杂性。如何为特定患者选择最适宜的一线药物？何时应考虑从药物治疗过渡到侵入性治疗？在酒精消融与外科手术之间如何权衡？新兴治疗的地位如何？解答这些问题，不仅需要深刻理解各种治疗手段的作用机制、适应证与局限性，更需要一个系统、客观、多维度的疗效评估体系来验证治疗决策的正确性并指导长期管理。本文旨在全面梳理当前HOCM的治疗武器库，并构建一个整合的疗效评估框架，以期为临床实践提供科学、精准的参考。

2. HOCM的治疗策略：阶梯化与个体化的艺术
HOCM的治疗绝非“一刀切”，而是遵循阶梯化、个体化的原则。决策流程始于全面的基线评估，核心要素包括：1）症状严重程度（采用纽约心脏病协会NYHA心功能分级）；2）梗阻的血流动力学意义（静息/激发后LVOT压力解差）；3）SCD风险分层；4）心脏解剖特征（如室间隔肥厚形态、二尖瓣装置异常）；5）患者年龄、合并症及个人意愿。

2.1 药物治疗：基石与前沿
药物治疗是症状性HOCM的一线基础，目标是减轻症状、降低LVOT压力阶差。

• β受体阻滞剂： 作为一线首选，其疗效主要通过负性肌力和负性频率作用实现。减慢心率延长了舒张期充盈时间，改善心室舒张功能；降低心肌收缩力直接减轻了LVOT的动态梗阻。常用药物包括美托洛尔、比索洛尔和阿替洛尔。剂量需滴定至最大耐受剂量或目标心率（静息50-60次/分）。其改善症状（尤其是劳力性呼吸困难和胸痛）的效果明确，但对显著降低静息LVOT压力阶差的作用相对温和。

• 非二氢吡啶类钙通道阻滞剂： 主要包括维拉帕米和地尔硫卓。它们通过抑制心肌细胞钙离子内流，产生负性肌力作用，并可能改善心肌的主动松弛功能，从而缓解症状。常用于对β受体阻滞剂不耐受或疗效不佳的患者。需特别注意，其外周血管扩张作用可能导致反射性交感兴奋或加重某些患者的梗阻，因此建议从小剂量起始，在血流动力学监测下谨慎加量。

• 丙吡胺： 一种Ia类抗心律失常药，具有强大的负性肌力作用，是现有药物中降低LVOT压力阶差最有效的药物之一。标准用法是缓释制剂。由于其抗胆碱能副作用（口干、便秘、尿潴留、青光眼加重）常见，且可能缩短房室传导、加速心房颤动时的心室率，临床使用受到限制。通常与β受体阻滞剂（控制心率）联合应用，以增强疗效并减少副作用。

• 利尿剂： 需极其谨慎地使用。仅适用于严格限制钠盐摄入后仍存在明显充血性心力衰竭体征（如肺淤血、外周水肿）且LVOT梗阻不显著的患者。过度利尿会导致前负荷下降，反而可能加重动态梗阻。

• 靶向药物Mavacamten： 这是HOCM药物治疗领域的革命性突破。作为一种选择性、可逆的心肌肌球蛋白ATP酶变构抑制剂，Mavacamten直接作用于心肌收缩的分子马达，降低横桥循环速率，从而从源头上减弱心肌的过度收缩力。III期临床试验EXPLORER-HCM结果显示，与安慰剂相比，Mavacamten能显著降低患者的LVOT压力阶差，提高运动耐量（峰值耗氧量），并大幅改善心功能分级和生活质量评分（KCCQ）。其获批上市为药物难治性症状性HOCM患者提供了全新的内科治疗选择，甚至可能改变部分患者接受侵入性治疗的时机。长期安全性与疗效数据仍在积累中。

当优化药物治疗后，患者症状（NYHA心功能II-Ⅳ级）仍然显著，且静息或激发后LVOT压力阶差持续≥50 mmHg时，即被视为“药物难治性”，应考虑侵入性治疗。

2.2 侵入性非药物治疗：两大支柱与辅助选择

• 2.2.1 室间隔酒精消融术
  这是一种经皮导管介入技术。通过冠状动脉造影识别供应目标肥厚室间隔区域的间隔支动脉，通过球囊导管注入无水酒精，造成可控的、局灶性的间隔心肌梗死、变薄和收缩力丧失，从而扩大LVOT。

• 适应证与患者选择： 理想候选人是具有典型室间隔基底段肥厚、存在合适的单一间隔支血管供应该区域且临床症状与梗阻明确相关的成年患者。年龄较大（>65岁）、外科手术风险高（如严重合并症）或强烈偏好微创治疗的患者是优选人群。

• 优势： 微创、无需开胸和体外循环、住院时间短、恢复快、手术相关死亡率低（<1%）。

• 局限性与风险： 1）传导系统损伤：右束支传导阻滞常见，完全性房室传导阻滞发生率约10-20%，部分患者需永久性起搏器植入。2）消融不彻底或复发：可能与间隔支血管解剖变异或多支供血有关。3）非靶区心肌梗死或误检。4）诱发性心律失常。5）长期来看，医源性心肌瘢痕可能成为新的致心律失常基质。

• 2.2.2 外科室间隔心肌切除术
  这是解除LVOT梗阻的经典“金标准”术式，由Morrow医生开创。在体外循环下，经主动脉途径直视切除一部分肥厚的室间隔心肌。

• 适应证与患者选择： 适用于年轻患者（尤其<40-50岁）、室间隔极度肥厚（>30 mm）、合并需要外科干预的其他心脏疾病（如继发性二尖瓣严重反流需修复、冠状动脉旁路移植术或原发性二尖瓣病变）、酒精消融解剖条件不佳（如间隔支细小或多支、室间隔中部肥厚）或既往消融失败的患者。

• 术式演进： 现代手术已超越单纯的室间隔切除，常包括扩大切除术范围、对SAM征相关异常的二尖瓣装置进行精细处理（如乳头肌松解、重置，二尖瓣前叶折叠等），从而更彻底地解除梗阻并减少二尖瓣反流。

• 优势： 梗阻解除及时且彻底，术后LVOT压力阶差通常可降至10 mmHg以下；能同时处理并发的二尖瓣装置问题；长期随访显示症状缓解持久，生存率优异，可与普通人群相当。

• 风险： 需承担体外循环和心脏直视手术的固有风险，包括死亡（在经验丰富的中心<1%）、卒中、出血、感染、心房颤动、完全性心脏传导阻滞（约5%～10%需起搏器）、医源性室间隔缺损或主动脉瓣损伤等。手术成功高度依赖医疗中心的专业团队经验和手术量。

• 2.2.3 双腔起搏器治疗
  通过设置较短的房室延迟进行右心室心尖部起搏，改变心室激动顺序，使室间隔收缩延迟和减弱，从而可能扩大LVOT。然而，多项随机对照试验表明其降低压力阶差的效应有限（平均降低约25%），且很大程度上有安慰剂效应。目前，其适应证已大大收窄，主要限于合并有传统起搏指征（如症状性心动过缓、房室传导阻滞）的老年HOCM患者，作为缓解梗阻的辅助手段。

2.3 心源性猝死的预防：ICD的核心地位
SCD预防独立于症状管理，是所有HOCM患者管理不可或缺的一环。风险评估采用多因素模型（如HCM Risk-SCD评分），关键因素包括：既往心室颤动或持续性室速史、早发SCD家族史、不明原因晕厥、最大左室壁厚度≥30 mm、左心房显著扩大、左心室流出道梗阻以及心脏磁共振显示的广泛晚期钆延迟增强（LGE）。

• 植入式心脏复律除颤器： 对于具有一项或多项主要高危因素的患者，推荐植入ICD进行一级预防；对于有心搏骤停或持续性室速病史的患者，必须植入ICD进行二级预防。ICD是预防HOCM患者SCD最有效的工具。

2.4 新兴治疗与未来展望

• 经皮腔内室间隔心肌射频消融术： 仍在临床研究阶段。通过心腔内超声（ICE）引导，将射频消融导管经股动脉送至左心室，对肥厚的室间隔进行精准的热消融。旨在模拟外科切除效果，同时避免酒精消融的冠脉损伤和心肌梗死风险。初步结果令人鼓舞，但长期安全性和有效性需更大规模研究验证。

• 基因与精准治疗： 随着对HCM致病基因（如MYH7, MYBPC3等）功能的深入理解，基因沉默（如siRNA、反义寡核苷酸）或基因编辑（如CRISPR-Cas9）技术为从根源上纠正疾病表型带来了终极希望。目前尚处临床前或早期临床探索阶段。

3. 构建多维度的HOCM治疗效果评估体系
疗效评估不应是单一时间点的判断，而应是一个贯穿治疗前、中、后的动态、综合过程。
3.1 临床症状与生活质量评估

• NYHA心功能分级： 简便、直观，是临床决策和疗效判断的基础指标。有效的治疗应使患者心功能稳定或改善至少一个级别。

• 标准化生活质量问卷： 堪萨斯城心肌病问卷和明尼苏达心衰生活质量量表等工具，能从患者角度量化评估躯体功能、症状频率、社会功能及情感状态，比NYHA分级更敏感、更全面，是临床研究和高质量临床实践的重要工具。

3.2 超声心动图综合评估

• 核心血流动力学指标： LVOT峰值压力阶差是评估梗阻和治疗效果的基石。必须进行多状态评估：静息状态、Valsalva动作时以及运动负荷超声心动图（或药物激发）。成功的侵入性治疗后，静息阶差应降至<30 mmHg，激发后阶差也应大幅降低。

• 心脏结构重塑： 室间隔厚度的测量用于评估消融或切除术后的心肌兼容效果。左心房容积指数是反映左室充盈压长期升高和房颤风险的强预测因子，治疗后其稳定或缩小是长期预后的积极标志。

• 瓣膜功能： 二尖瓣反流的程度和机制需仔细评估。HOCM相关的SAM征所致反流，应在成功解除梗阻后显著减轻或消失。

• 舒张功能与心肌力学： 评估舒张功能参数（如E/e‘）虽重要，但HOCM的舒张异常常为固有心肌病变所致，可能不完全可逆。二维斑点追踪成像技术可定量测量心肌的整体纵向应变，能更早、更敏感地检测出亚临床的心肌功能变化，是评估治疗对心肌整体功能影响的有力工具。

3.3 客观功能容量评估：心肺运动试验

• 提供峰值摄氧量、无氧阈值、VE/VCO2斜率等客观、可重复的指标，是评估功能储备和疗效的“金标准”。成功的治疗应能显著提高患者的运动耐量（pco2增加≥10%被视为有临床意义）。

3.4 有创血流动力学评估

• 心导管检查是评估LVOT压力阶差的“金标准”，尤其在进行侵入性治疗前，可提供最精确的基线数据和激发试验结果，同时评估肺动脉楔压和排除冠状动脉疾病。

3.5 心律失常与猝死风险的再评估

• 定期（如每年）24/48小时动态心电图监测有助于评估房性和室性心律失常负荷的变化。对于已植入ICD的患者，需定期随访，分析恰当与非恰当治疗事件。需注意，成功的梗阻解除可能改善部分风险因素（如左房大小），但通常不改变已基于既往高危特征做出的ICD植入决策。

3.6 长期预后与并发症监测

• 生存终点： 包括全因死亡率、心血管病死亡率、心源性猝死率。理想目标是使HOCM患者的长期生存曲线接近匹配的普通人群。

• 疾病相关并发症： 记录新发或复发性房颤、卒中、心力衰竭住院等事件的发生率。

• 治疗相关并发症： 密切随访侵入性治疗或器械植入的特定并发症，如永久性起搏器依赖、医源性室间隔缺损、瓣膜损伤、感染、出血/血栓事件等。

4. 总结与展望
梗阻性肥厚型心肌病的现代管理是一个融合了遗传学、病理生理学、影像学、药理学和介入/外科技艺的复杂领域。我们已经拥有了从传统药物到靶向新药，从微创介入到经典外科的多样化治疗选择。治疗决策的核心在于“个体化”，需要多学科团队（包括心内科、心外科、影像科、遗传咨询科）紧密合作，为每位患者绘制最优化的治疗路径图。

当前，药物治疗的基石地位因Mavacamten的出现而得到巩固和拓展。对于药物难治性患者，室间隔酒精消融和外科心肌切除术并驾齐驱，二者并非简单的竞争关系，而是互补的选择，其抉择需精细权衡年龄、解剖、并发症及中心经验。ICD则牢牢守护着预防猝死的最后防线。

面向未来，疗效评估将更加趋向于多维度整合与量化。人工智能辅助的影像分析、更敏感的生物标志物以及可穿戴设备提供的连续生理数据，将使评估更加精准和动态。在治疗方面，更加微创的介入技术（如经皮射频消融）和针对疾病根源的基因疗法，代表着令人振奋的研究方向。

总之，HOCM的治疗已从单纯的症状控制，迈向以改善长期预后和生活质量为核心的全面管理新时代。通过综合应用现有策略并积极拥抱创新，我们有望使绝大多数HOCM患者实现与疾病长期共存的高质量生活，最终迈向“治愈”的终极目标。

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