益生菌治疗癫痫的背景

根据2023年世界卫生组织统计，全球约有5000万癫痫患者，我国癫痫患者的患病率为4‰～7‰，其中约有600万为活动性癫痫患者，该人群数量还在持续增加，但癫痫的病因和病理机制仍然知之甚少。抗癫痫发作药物控制癫痫发作效果有限，仍需寻找更多新的安全、有效的方法来治疗癫痫。

随着微生物研究的深入，很多研究发现相对于健康人群，癫痫患者的肠道微生物群组成有较大不同。根据癫痫患者肠道微生物群测序的研究分析，癫痫患者其肠道微生物群中拟杆菌门和变形杆菌门丰度较正常人群有明显降低。很多相关临床研究发现采取生酮饮食、口服益生菌、抗生素或粪便微生物区系移植均可通过使肠道微生物群正常化来有效的控制癫痫的发作。

上述的种种研究提示提示着肠道微生物群和癫痫发作之间或许存在某种联系，认识到肠道微生物可对中枢神经系统产生影响，于是许多研究者便提出了肠-脑轴的相关概念。因此肠道微生物群在癫痫中的作用渐渐被重视，近期部分临床研究证实通过补充益生菌可以有效减少癫痫发作，且能改善癫痫的共患病，这或许可成为治疗癫痫的一种新方法。

益生菌抗癫痫的相关动物研究

2019 年 Bagheri 等最先报道了使用益生菌干预癫痫的动物实验，该实验采用混合益生菌制剂（鼠李糖乳杆菌lactobacillus rhamnosus、罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteri和婴儿双歧杆菌Bifidobacterium infantis）来平衡肠道微生物群。实验结果提示大鼠在PTZ化学点燃之前或期间给予益生菌治疗的，显著降低了癫痫发作，更有趣的是， Bagheri等还表明益生菌治疗还有改善认知的作用。

2020 年Tahmasebi等使用另一类混合益生菌制剂（干酪乳杆菌Lactobacillus casei、 嗜酸乳杆菌Lactobacillus acidophilus、双歧杆菌 Bifidobacteria）同样减轻了PTZ癫痫模型小鼠的癫痫发作。

2021 年 Eor 等使用单一乳酸菌株（MSK408）同样也减少了PTZ模型小鼠的癫痫发作。

上述动物研究证实了益生菌制剂对于PTZ模型小鼠是具有一定抗癫痫发作的。

益生菌治疗癫痫临床研究

2017年我国学者报道通过粪菌移植治疗一例克罗恩病患者的同时治愈了其难治性癫痫，该临床案例提出FMT可使得肠道微生物群重建，这一发现突出了肠道微生物的抗癫痫的作用，初步证实了一种治疗癫痫的新方法。

在Gómez-Eguílaz等一项前瞻性研究中，首次采用混合益生菌制剂（嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、瑞士乳杆菌、 短乳杆菌、动物双歧杆菌乳亚种、乳双岐杆菌、唾液链球菌嗜热亚种）来干预癫痫治疗的临床研究，该试验结果提示在接受益生菌混合物治疗4个月的难治性癫痫（DRE）患者中，28.9%的患者癫痫发作频率降低了≥50%，其中76.9%的患者在停药4个月后仍保持较低的癫痫发作频率。这项研究表明，辅助性益生菌可以减少癫痫发作的频率，由此说明口服补充益生菌可以作为抗癫痫治疗的补充治疗。该文章提出益生菌通过增加动物体内的GABA以及人类体内双歧杆菌和乳杆菌的水平来改善癫痫发作，证实了益生菌是一种安全有效的治疗方式。

在2021年邓宇虹等一项予以益生菌干预肠道微生物群治疗癫痫的临床研究中发现口服益生菌（脆弱拟杆菌839菌株）可有效控制癫痫发作并且改善患者共患病，此研究是首次报道口服脆弱拟杆菌839菌株可有效治疗难治性癫痫的研究，具有重要的理论和现实意义。该研究纳入了47 例难治性癫痫患者，其证实脆弱拟杆菌839（BF839）可安全、有效辅助治疗难治性癫痫，还有利于改善其共患病，包括认知、情绪、睡眠的改善，明显降低了患者的入院次数，减少患者发作次数、减轻发作程度。不仅如此，该研究还发现口服益生菌对其中2 例 Rett综合征患者的抗癫痫作用效果显著，也说明了益生菌对遗传性癫痫治疗同样有效。

2022年一项单独使用脆弱拟杆菌839（BF839）治疗 15 例考虑“可能的自身免疫相关癫痫”新诊断患者的回顾性研究，其研究结果提示：在 14～33 个月的随访期间，73.33%（11/15）患者在随访期 达到了 1 年缓解，此外，有 5 例患者在停止服菌后，在后续的随访期 6～15个月间仍能保持无发作，再次提示益生菌治疗癫痫是有效的。综上研究发现，益生菌能控制癫痫发作，通过FMT和口服益生菌制剂人为改变肠道微生物群可以缓解癫痫的发作；还可以改善焦虑、抑郁等癫痫共患病，提升癫痫患者生活质量。对肠道微生物群组成正常化的直接干预可能代表着一种新的可能的治疗方法。这表明也需要更多的研究来确定关键的微生物变化，这些变化可能是未来癫痫的潜在生物标记物或新的治疗靶点。

益生菌治疗癫痫的不良反应和风险因素

众所周知，服用益生菌常见的不良反应包括胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、便秘、排气增加），过敏（皮疹等），益生菌治疗癫痫的不良反应相关研究还较少。在Gómez-Eguílaz等使用益生菌混合制剂治疗耐药性癫痫的实验中，观察到服用益生菌制剂期间的主要不良反应为：腹泻，43例患者参与研究，仅有2例出现腹泻不良反应，其未采取相关治疗措施可自行好转。在邓宇虹等使用益生菌（拟脆弱杆菌）辅助治疗难治性癫痫的研究中，共有47例患者参与实验，在服用拟脆弱杆菌后出现不良反应主要表现为腹泻和便秘，腹泻发生率为4.3%， 便秘发生率为4.3%。从上述相关实验结构可以看出，益生菌制剂的不良反应在癫痫患者中无增加，总体发生率低且不良反应程度轻微，是安全的。