PDE4亚家族包含四种亚型（PDE4A、B、C和D），在大脑、心血管组织、平滑肌和角质形成细胞中高度表达^[2]。PDE4的不同亚型存在着明显的组织分布差异^[2]（图1）：

由此可见，PDE4B亚型相比其他亚型在肺部表达程度更高。

肺纤维化中靶向PDE4B的体外研究证明了抑制PDE4B在抗炎和抗纤维化中具有重要作用^[2]。抑制PDE4B可导致细胞内cAMP水平升高，继而活化蛋白激酶A（PKA）和cAMP直接激活交换蛋白（EPAC），减少促炎细胞因子的合成和释放，增加抗炎细胞因子的合成。PDE4B抑制的抗纤维化作用机制尚不完全清楚，然而，据推测，它可以抑制成纤维细胞的增殖、向肌成纤维细胞分化、和合成细胞外基质蛋白^[2]（图2），因此PDE4B是治疗肺纤维化的潜在靶点。

图2 抑制PDE4B在治疗肺纤维化中的可能作用机制

注：ECM：细胞外基质；EPAC1/2: cAMP 1/2直接激活交换蛋白；GPCR：G蛋白偶联受体；PKA：蛋白激酶A。

PDE4抑制剂作为治疗人类疾病的药物已被广泛研究，可靶向治疗各种炎症疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病、特应性皮炎、炎症性肠病、风湿性关节炎、狼疮和神经炎症。到目前为止，三种PDE4抑制剂——罗氟司特、阿普斯特和克立硼罗——已被批准用于各种适应证^[2]。

虽然有临床前证据表明PDE4抑制剂与抗炎和抗纤维化作用相关，有可能减少肺部疾病中的炎症和纤维化重塑^[2]，但许多PDE4抑制剂的临床试验因胃肠道副作用而被终止。因为呕吐的主要副作用是由PDE4抑制剂的选择性差异引起的，因此需要设计新的选择性PDE4抑制剂^[3]。一种小鼠呕吐模型发现，抑制PDE4D而非PDE4B可能是PDE4抑制后引发呕吐的原因。减少与PDE4抑制剂相关的不良事件的一种潜在策略是优先靶向PDE4B亚型^[2]。

BI 1015550是一种新的PDE4抑制剂，与泛PDE4抑制剂罗氟司特相比，对于PDE4B的选择性约为PDE4D的10倍。临床前研究表明，BI 1015550相比罗氟司特的耐受性有所提高，在臭鼩呕吐模型中，每只动物平均呕吐事件分别为0.3和0.7^[2]。

因此，与泛PDE4抑制剂相比，使用在肺部高度表达的PDE4B亚型优先抑制剂治疗保留了许多有益的抗炎和抗纤维化作用，并减少了不良事件^[2]。

在健康男性志愿者（n=42）和IPF患者（n=15）中进行的BI 1015550 的I期试验发现，大多数不良事件为轻度或中度。胃肠道不良事件最常见，接受BI 1015550治疗的患者比安慰剂组更常见（分别为80%和40%）^[6]。

在IPF患者（n=147）中进行的随机、双盲、多中心Ⅱ期试验结果于2022年5月发表在《新英格兰医学杂志》上，BI 1015550在治疗12周后稳定了肺功能，而安慰剂组的肺功能有下降。在没有接受背景抗纤维化药物的患者中，BI 1015550治疗组的用力肺活量（FVC）中位数变化为+5.7 mL（95%CI−39.1至50.5），而安慰剂组为−81.7 mL（95%CI −133.5至−44.8）。而在已接受背景抗纤维化药物治疗的患者中，BI 1015550治疗组FVC的中位数变化为+2.7mL，而安慰剂组FVC的中位数变化为-59.2mL（图3）^[7]。

安全性方面，最常见的不良事件是轻度腹泻，不属于严重事件，且未发现新的安全事件。本研究表明无论是否联合背景抗纤维化药物治疗，口服BI 1015550均可防止IPF患者肺功能下降，且安全性良好^[7]。

BI 1015550已于2022年2月被美国食品药品监督管理局（FDA）授予突破性疗法认定。目前正在进行Ⅲ期临床试验，以进一步研究BI 1015550在IPF患者（clinicaltrials.gov NCT05321069）和PPF患者（NCT05321082）中的疗效、安全性和耐受性，预计将在2026年为患者带来新的治疗选择。