讲者：苏州大学附属第一医院 吴德沛

血液病患者存在诸多感染危险因素，包括：

第一，疾病因素：血液病本身合并粒细胞减少，如急性白血病（AL）、骨髓增生异常综合征（MDS）、重型再生障碍性贫血（SAA）；体液和细胞免疫功能缺陷，如多发性骨髓瘤（MM）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

第二，治疗因素：放化疗致骨髓抑制，中性粒细胞减少；采用大剂量激素、环孢素A（CsA）、抗人淋巴细胞免疫球蛋白(ALG)/抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)、单抗、肿瘤靶向药。

第三，骨髓移植：预处理致骨髓空虚期、移植物抗宿主病（GVHD）、免疫抑制剂。

第四，防御屏障破坏：肿瘤组织侵犯破坏黏膜组织，放化疗导致黏膜屏障破坏，以及各类穿刺插管术均可导致防御屏障破坏。

血液病患者感染的临床特点：

①病灶隐匿，发热可能是唯一的症状；

②起病急骤，易在2~4天内发生严重的细菌感染，脓毒血症；

③临床表现不典型，不易形成局部化脓病灶；

④败血症、重型肺炎等严重感染发生率高，易发生混合感染。

我国血液病患者院内感染的发生率较高，恶性血液病患者的感染情况尤为严重。

一项回顾性研究调查了我国血液科1999~2006年1659例住院患者发生细菌和真菌感染情况。结果显示，总感染发生率为24.4%，医院感染约为社区感染的10倍（22.1% vs 2.3%）。

本团队于2012~2013年发表的一项国内研究（n=538）显示，总体医院感染为14.1%，恶性血液病患者的院内感染率更高。

2008~2011年苏州大学附一院血液科感染病原菌检出率结果（n=562）显示，血液科感染病原菌仍以革兰氏阴性杆菌为主（占60.9%），其中大肠埃希菌为第一位致病菌（22.2%），其次是肺炎克雷伯菌（13.0%）。具体数据如下图所示。

2014~2015全国11家血液病中心的多中心前瞻性流行病学研究显示，粒缺伴发热患者感染G-菌占比达70%以上。

全球血液科患者面临碳青霉烯类耐药的严峻挑战。
耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）已在全球范围内流行。粒缺感染患者检出菌中碳青霉烯类耐药情况严峻：一项纳入全球1995~2016年来自21个国家共计30项研究的荟萃分析显示，中性粒细胞缺少患者感染G-对碳青霉烯类的耐药率最高可达53%（2%~53%，平均9%）。

中国CRE感染形势同样严峻，血液科CRE感染情况不容乐观。2014~2015年江苏省三级医院血液科病房数据显示：CRE共检出123株，占所有肠杆菌科菌株的6.7%。

粒缺伴发热的诊断需要十分重视临床资料采集。首先，详细的病史询问和体格检查是对患者进行感染评估时的基本工作；其次，粒缺伴发热患者的炎症症状和体征往往减弱或缺乏，发热常为严重潜在感染的唯一征象；最后，应重视血培养，至少行两套培养检查（外周+导管或2出外周静脉）。

早期发现并早期治疗是关键。粒缺伴发热患者的抗感染诊治流程如下图所示。

此外，还要积极筛查和识别CRE、CRAB、CRPA等耐药菌感染高危患者。

粒缺患者多重耐药感染的评估和治疗时机如下图所示。

“三剑客”：黏菌素、替加环素、头孢他啶阿维巴坦钠，对碳青霉烯耐药的肠杆菌科细菌具有良好的体外抗菌活性。对于碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌，头孢他啶阿维巴坦钠敏感率为85.1%、替加环素为93.3%、硫酸粘菌素为96.2%。

我国的一项在35家血液中心开展的多中心、前瞻性、现状观察研究显示，血液病患者最主要的致病菌为曲霉菌和念珠菌，造血干细胞移植（HSCT）患者曲霉菌感染比例70.6%。其中，侵袭性真菌感染（IFD）发生率为7.7%，其中异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）的IFD发生率显著高于自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）。

在血液病真菌感染流行病学变迁方面，酵母菌检出率有所下降，而毛菌霉、隐球菌等罕见菌检出率上升。

从2005年到2020年，中国《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则》的发展经历多次变迁，如下图所示。

胸部CT仍是血液科最重要的真菌感染诊断工具。曲霉菌感染的特征性改变包括：晕轮征、空气新月征和空洞，是诊断曲霉菌感染的重要标志。毛霉菌感染表现为反晕征。CT非特征性改变以气道侵袭为主，CT特征性改变以血管侵袭为主。

对于感染病，过去是经验性治疗，也就是发热驱动的治疗，现在更多的是诊断驱动的治疗。与细菌一样，真菌耐药的情况也是存在的，但临床对其认知尚浅，有待更多的探讨。

病毒感染是移植相关死亡的一个重要危险因素，主要包括单纯疱疹病毒（HSV）、水痘带状疱疹病毒（VZV）、巨细胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、腺病毒等。

对于病毒感染，传统的治疗策略包括：降低免疫抑制剂、抗病毒药物、CD20单抗。此外，也有一些新的治疗策略在探索中，如过继抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL），以及抗程序性死亡受体-1（PD-1）/PD-L1免疫治疗。

感染性疾病防治进入精准时代，一些新的技术，如微流控芯片检测技术、NGS二代测序技术、核酸质谱和数字PCR都在发展中。而无菌部位病原体培养仍然是诊断感染相关性疾病的金标准！

2016年一项系统性回顾研究显示，通过粪菌移植（FMT）治疗艰难梭菌感染（CDI）成功率约83%~100%，FMT是治疗复发、难治性CDI的高效手段。苏大附一院血液科采用FMT治疗8例类固醇难治胃肠道急性GVHD初步研究，其中部分患者合并CDI。结果显示，接受FMT治疗后，所有患者的临床症状都得到改善，细菌富集，微生物群落结构重剪；无进展生存率优于未接受FMT的患者。

最后，吴教授强调，多学科会诊对于感染性疾病诊疗非常重要，期待微生物、药学、影像学等多学科共同合作，大数据、技术的更新也能帮助改善感染病诊疗模式。

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