来自荷兰莱顿大学的Richard Lemmers教授讨论了面肩肱型肌营养不良症1型（FSHD1）的遗传机制及其在不同种族群体中的差异。研究表明，与欧洲患者1~10个单位的D4Z4重复序列相比，东北亚（日本+韩国）患者通常为1~7个单位。同时Lemmers教授介绍了印度首个通过国际神经肌肉疾病基因医学中心（ICGNMD）确诊的FSHD队列。研究表明，在91例印度患者中，54例（59%）确诊为FSHD1，FSHD1等位基因大小介于欧洲和东北亚人群之间。此外，研究人员还发现了5例FSHD2患者，携带SMCHD1基因突变。这些结果凸显了不同种族背景下的FSHD差异，Lemmers教授建议重新评估FSHD1重复序列大小的诊断阈值，并强调在全球范围内进行FSHD研究和建立印度FSHD队列的重要性。

英国FSHD患者登记系统自2013年成立以来，收集了大量关于FSHD1和FSHD2的临床和遗传信息。截至2024年4月，已有975例患者注册，其中近60%获得了基因确诊。该系统旨在促进学术交流和临床研究的开展，同时广泛收集患者意见。通过在线网站，患者和临床医生可以提交自我报告数据，临床专家还可提供额外的临床或遗传学建议。该登记系统支持行业数据查询，目前已协助完成32项研究咨询，包括健康经济学、患者偏好调查以及吞咽困难、妊娠和睡眠等领域研究。未来，该系统还将与纽卡斯尔罕见病生物库的数据进行关联，进一步支持真实世界证据的收集，推动FSHD研究和临床试验的准备工作。

该研究通过Remudy项目在日本建立全国性的FSHD患者登记系统。2020年9月~2023年10月，共有145例患者登记注册，包括140例FSHD1，5例FSHD2患者；登记者的平均年龄为42岁，平均发病年龄为15.5岁；26.9%的患者丧失行走能力；呼吸功能受损者占比47%，其中29%需机械通气。大多数FSHD患者（n=136）携带1~6个D4Z4重复单位。重复单位越少的患者，运动功能受损越严重：1~2个重复单位的患者60.9%失去行走能力，而这一比例在5~6个重复单位的患者中仅为10%；视网膜病变和听力损失主要出现在重复单位小于3的患者中。研究还提示多数FSHD女性患者曾有妊娠史，强调了产前基因咨询的重要性。

本研究深入探讨了儿童期发病的FSHD的自然病程。研究者对20例儿童FSHD患者进行了为期5年的纵向研究，评估了疾病的进展情况。结果显示，尽管所有患者在此期间均未失去行走能力，也不需要辅助通气，但疾病进展速度存在显著差异。平均而言，FSHD临床评分（FSHD-CS）增加了1.6分，但个体差异较大，范围从-1分到4分不等。尽管存在客观的疾病进展，大多数参与者（89%）没有感觉到变化。肌肉以外的并发症很少见。此外，研究还显示，肩部区域的疼痛是患者最常见的症状之一。与2年随访相比，本研究显示患者的生活质量有所改善，疲劳程度有所降低，这可能是由于患者病程较长，各方面保护应对措施改善所致。研究表明，FSHD-CS、FSHD临床严重性评分（FSHD-CSS）和肌肉超声（MUS）是检测疾病进展的最敏感指标；研究团队还建议将MUS和FSHD-COM纳入未来的临床研究。

在这项跨国队列研究中，对FSHD患者的疼痛特征进行了分析，并评估了疼痛对患者生活质量、心理健康和运动的影响。该研究纳入了来自ReSolve研究的219例FSHD成人患者，数据显示83%的患者报告疼痛，主要集中在下背部和肩部。研究团队使用PROMIS模块分析发现，疼痛与身体功能下降、疲劳和睡眠障碍密切相关。线性回归模型显示，疼痛强度对身体功能、社会参与、抑郁、焦虑和睡眠干扰产生负面影响。此外，心理问题和抗阻运动频率也与疼痛相关。研究强调了疼痛对FSHD患者的重要影响，指出开发治疗疼痛的疗法刻不容缓。

FSHD以不对称、单组群肌肉的脂肪浸润和退化为特征，且进程不一。MSOT技术通过近红外光脉冲激光无创检测肌肉组织的分子组成。研究招募了15例FSHD患者和9名健康对照者，对上肢和下肢的特定肌肉进行了MSOT扫描，并将光声吸收光谱与健康对照进行对比。FSHD患者还接受了肌肉MRI扫描，并与MSOT数据和临床评分进行关联分析。研究结果显示，FSHD患者与健康对照者的肌肉光声吸收光谱存在显著差异，进一步的数据分析正在进行中。这项研究展示了MSOT作为FSHD疾病活动性和进展标志物的潜力。

本研究讨论了4qA D4Z4甲基化检测在FSHD表型患者中的鉴别诊断价值。该研究纳入进行了D4Z4检测的247名疑似FSHD患者（包括219例FSHD1，2例FSHD2，以及28例其他肌病），检测了其中75例患者及17名健康对照的甲基化水平。结果显示，远端甲基化水平区分FSHD1患者与健康对照的敏感性和特异性分别为100%和95.45%，且与临床严重程度显著相关。整体甲基化水平能够区分FSHD2与其他患者及健康对照。值得注意的是，甲基化检测成功识别了一例携带复杂D4Z4结构重排的FSHD患者。该研究进一步支持4qA D4Z4甲基化水平检测在FSHD诊断鉴别中的价值，并建议将甲基化检测纳入疑似FSHD人群的筛查流程。

本研究介绍了一种针对FSHD1的CRISPR/CasX基因编辑策略，旨在通过去除4q端粒区来治疗该疾病。研究小组首先利用诱导多能干细胞（hiPSC）系，对其4q35等位基因进行单倍型鉴定，确认其含有4qA161允许单倍型。随后对15个人类细胞样本的DNA进行测序，确认保守序列的存在并识别了非必要SNPs。然后选择与所有样本的4q区域切除兼容的CRISPR/CasX系统，并设计了CasX小向导RNA（SgRNA），并在FSHD1成纤维细胞系中进行测试。研究团队发现，SgRNA在4q端粒区成功诱导了基因组片段缺失，从而抑制DUX4表达，最大效率达到27.3%。后续将进一步探索体内模型治疗效果。

本研究介绍了Dyne Therapeutics利用FORCE™平台开发的DYNE-302，该药物是一种抗原结合片段（Fab）偶联的小分子制剂，将靶向人类转铁蛋白受体1（TfR1）的抗体与siRNA负载物连接，从而抑制骨骼肌中DUX4的转录翻译。DYNE-302在FSHD患者来源的肌管细胞中表现出较高的抑制效力，并在体内试验中显示出良好的效果。单次静脉注射DYNE-302可长达3个月有效抑制DUX4转录表达（D4T），改善小鼠骨骼肌病理表现和功能。这些数据为DYNE-302作为FSHD治疗方案的进一步开发奠定了基础。

EPI-321是一种针对D4Z4的单剂量表观基因组编辑疗法，通过重新甲基化D4Z4位点，持续性抑制DUX4表达。研究显示，EPI-321以剂量依赖的方式抑制患者来源成肌细胞DUX4的表达，最高可达50%以上。同时还可以改善3D工程化FSHD肌肉组织的收缩能力。在小鼠和非人灵长类动物中进行的3个月和6个月的安全性研究表明，EPI-321具有良好的安全性，包括无明显的免疫反应、生殖腺分布以及脱靶效应。研究团队计划在2024年提交IND申请，开启EPI-321首次人体临床试验。这项研究为FSHD治疗提供了有力的前期证据，初步揭示EPI-321作为“一次性”基因疗法的潜力。

研究团队开发了临床候选药物ARM-201，基因构建体包含经过多项测试的mi405序列，通过第二代嗜肌性腺相关病毒（myoAAV）衣壳SLB-101递送，该衣壳目前正在用于杜氏肌营养不良症（DMD）的临床试验。在本研究中，团队使用FSHD TIC-DUX4小鼠模型进行了剂量实验，评估了DUX4相关生物标志物和小鼠行为学测试。研究表明，SLB-101递送的mi405能够显著改善TIC-DUX4小鼠的功能和组织病理学表现，且所需剂量相较于一代载体明显减少。总体而言，SLB-101和mi405联合可以在保持或改善治疗效果的同时，降低AAV负荷剂量，从而提高基因疗法的安全性和有效性。