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复旦大学附属华山医院神经内科血管组 贺智娇 徐佳洁
静脉溶栓和血管内治疗是急性缺血性卒中患者恢复脑灌注的关键治疗手段。随着影像学技术的进步，基于灌注成像的筛选标准，再灌注治疗的时间窗已扩展至24小时。这一时间窗扩展的本质得益于部分患者梗死增长速度较慢，即使在超时间窗内仍存在可挽救的缺血半暗带，从而能够从再灌注治疗中获益[1]。
梗死增长速度（ischemic growth rate, IGR）定义为患者的基线梗死核心体积与发病到完成基线影像检查时间的比值。既往研究发现，在发病4.5小时内的大血管闭塞患者中，IGR的中位数在静脉溶栓组和血管内治疗组分别为7.46 mL/h和7.93 mL/h，并且相比于静脉溶栓治疗，快速梗死增长（IGR>25mL/h）的患者更可能从血管内治疗中获益[2]。此外，一项基于基线MRI的研究显示，在发病6小时内大血管闭塞患者中，IGR的中位数为3mL/h [3]。目前，对于快速和慢速梗死增长尚无统一的阈值定义，且在超时间窗患者中尚缺乏IGR对再灌注治疗疗效影响的相关研究。
2024年发表在NEJM的TRACE-III（Teneteplase Reperfusion Therapy in Acute Ischemic Cerebrovascular Events-III）研究已证实，在发病4.5-24小时内前循环大动脉闭塞且存在半暗带的急性缺血性卒中患者中，使用替奈普酶静脉溶栓可降低90天致残率，且并不增加死亡率及症状性颅内出血风险。该研究为因各种原因无法接受血管内治疗的大动脉闭塞提供了超时间窗静脉溶栓治疗方案[4]。
鉴于TRACE-III研究中大多数纳入的患者表现为梗死核心的缓慢进展，研究团队进一步开展了事后分析，旨在探究IGR是否仍然影响超窗患者再灌注治疗的疗效。2025年2月6日，来自北京天坛医院的熊云云教授于2025年ISC大会上报告了这一事后分析的结果。
1）发病时间明确（排除醒后卒中和不明发病时间的患者）
2）发病到接受治疗时间为4.5-24小时
3）ICA、MCA-M1或MCA-M2闭塞
4）CTP/MRI+MRP影像（iStroke自动后处理软件）显示：错配比（mismatch ratio）≥1.8，错配体积≥15ml，且梗死核心体积<70ml
5）病前mRS 0-1
6）基线NIHSS 6-25
IGR=基线CTP/MRI评估的梗死核心体积（rCBF<30%或ADC<620x10^6mm2/s）/发病到完成影像检查时间
90天mRS 0-1分；
90天mRS分布、mRS 0-2分、72小时早期神经功能改善、24小时再灌注率等
36小时症状性颅内出血（ECASS Ⅲ标准）、任何原因死亡
交互作用分析P<0.1表示显著交互作用。
该事后分析以IGR=1.4mL/h为阈值，将患者分成两组：梗死增长相对较快组（IGR≥1.4mL/h）和梗死增长极慢组（IGR≥1.4mL/h），两组均包括146名患者。其中梗死增长相对较快组有70名患者接受替奈普酶静脉溶栓治疗；梗死增长极慢组有73名患者接受替奈普酶静脉溶栓治疗。
通过基线资料对比发现，在梗死增长相对较快组中，接受替奈普酶静脉溶栓的患者的中位年龄较标准治疗的患者小（67岁 vs 70岁，P=0.046）。而性别、基线NIHSS、梗死核心、发病到治疗时间等混杂因素，在两亚组的替奈普酶组和标准治疗组间无显著差异。
在主要终点方面，分析结果提示，在梗死增长相对较快组中，替奈普酶组患者90天mRS 0-1的比例显著高于标准治疗组（34.2% vs 15.1%, unadjusted OR: 2.94; 95%CI: 1.32-6.55）; 而梗死增长极慢组中，替奈普酶组患者90天mRS 0-1的比例与标准治疗组无显著差异（37.1% vs 35.5%, unadjusted OR: 1.07; 95%CI: 0.55-2.11）。两组间的交互作用的P值为0.06，表明替奈普酶的疗效可能因IGR的不同而有所差异。在次要终点中，IGR与mRS 0-2评分、72小时内早期神经功能改善以及24小时内再灌注率之间没有表现出显著的交互作用。
在安全性终点方面，IGR与替奈普酶溶栓后的36小时内症状性颅内出血、PH型出血，还是90天死亡率均未表现出显著交互作用。
综上所述，该TRACE-III的事后分析提示，在发病4.5-24小时内未接受血管内治疗的患者中，IGR相对较快的患者，使用替奈普酶静脉溶栓相比标准治疗能够显著获益，这与窗内相关研究的结果一致。此外，可以看到TRACE-III纳入总人群的IGR相对较低，这再一次证实，大多数能够从超时间窗再灌注治疗中获益的患者，其梗死核心的进展速度相对较慢。但本研究也存在局限性：首先，本研究为事后分析，样本量较小；其次，尽管IGR的定义被广泛应用于既往研究，但其计算基于梗死核心体积进展与时间呈线性关系的假设，这一假设尚未得到证实，仍需进一步探究。
在Q&A中，研究者也提到，在敏感性分析中，即使是在完全再通的患者中，IGR仍与替奈普酶静脉溶栓后良好功能预后（90天mRS 0-1分）间存在交互作用（P=0.03），此外他们也将进一步探究基于CTA评估的侧支水平与IGR、预后间的交互作用，相关研究结果值得期待。
[1] ALBERS G W. Late Window Paradox [J]. Stroke, 2018, 49(3): 768-71.
[2] LIN L, ZHANG H, CHEN C, et al. Stroke Patients With Faster Core Growth Have Greater Benefit From Endovascular Therapy [J]. Stroke, 2021, 52(12): 3998-4006.
[3] SENERS P, YUEN N, MLYNASH M, et al. Quantification of Penumbral Volume in Association With Time From Stroke Onset in Acute Ischemic Stroke With Large Vessel Occlusion [J]. JAMA Neurol, 2023, 80(5): 523-8.
[4] XIONG Y, CAMPBELL B C V, SCHWAMM L H, et al. Tenecteplase for Ischemic Stroke at 4.5 to 24 Hours without Thrombectomy [J]. N Engl J Med, 2024, 391(3): 203-12.
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