《葡萄糖激酶激活剂：点亮糖尿病治疗新希望》

一、引言：糖尿病治疗新曙光

  本文作者:中日友好医院 杨文英 教授

糖尿病是一种常见的慢性疾病，其治疗一直是医学领域的重要课题。近年来，随着对糖尿病发病机制的深入研究，新型治疗药物不断涌现，为糖尿病患者带来了新的希望。其中，葡萄糖激酶激活剂（GKA）作为一种全新机制的抗糖尿病药物，备受关注。

血糖稳态对于机体的正常生理功能至关重要，而其失衡是 2 型糖尿病（T2DM）等代谢性疾病的核心问题。在糖尿病的治疗中，寻找能够有效维持血糖稳态的药物成为关键。GKA 的出现，为糖尿病治疗带来了新的曙光。

GKA 是一类新型的抗糖尿病药物，其作用机制独特，能够激活葡萄糖激酶（GK），恢复其对血糖的敏感性，从而改善血糖稳态。GK 宛如 “血糖传感器”，能够敏锐地感知葡萄糖浓度的细微变化，并协调各器官的活动以维持血糖水平的稳定。然而，在 T2DM 患者中，GK 的功能常常受损，导致血糖稳态的失衡。因此，靶向 GK 的药物研发成为治疗 T2DM 的一个重要方向。

2022 年 9 月 30 日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准全球首创新药葡萄糖激酶激活剂（GKA）此药物上市。这是中国首发的用于治疗 2 型糖尿病的创新药物，是继包括胰岛素、二甲双胍等在内的 9 大类降糖药物后的新一类糖尿病治疗药物。此药物的上市，标志着 GKA 在被发现半个多世纪后终于迎来首款获批的药物，这是糖尿病治疗领域的一个重要突破。

此药物作为 GKA 类药物，具有独特的作用机制和良好的药代动力学特征。它能够直击葡萄糖代谢第一步，在葡萄糖浓度升高时与 GK 结合，阻止 GK 返回到非活性超开放构象，将 GK 锁定在快速循环模式，从而稳定 GK 活性，激活 GK，修复血糖调控核心器官对葡萄糖的感知与作用，重塑 T2DM 患者血糖稳态。

此药物的研发历程漫长而艰辛。经过近 60 年对 GK 机制的深入研究和 20 年的 GKA 探索，首个 GKA 应运而生。在这漫长的研发过程中，科学家们不断深入了解 GK 的结构与功能，逐步攻克重重难关，最终成功开发出具有临床应用价值的 GKA。

此药物的作用机制为通过激活 GK，增强 GK 对葡萄糖的亲和力，使其在较低的葡萄糖浓度下也能被激活，从而恢复血糖稳态系统对血糖变化的敏感性，改善血糖调控。它可以作用于胰腺、肝脏和肠道等器官，协调胰岛素、胰高血糖素和 GLP-1 等激素的分泌，实现对血糖的精准调节。

在临床前研究中，此药物展现出了显著的降糖效果。它能够有效降低血糖水平，改善血糖波动，同时对胰岛 β 细胞功能具有保护和修复作用，增加 β 细胞数量，提高胰岛素分泌能力。此外，还能增强肝脏 GK 表达，促进肝糖原合成，抑制肝糖原分解，减少内源性葡萄糖生成；并且刺激肠道 GLP-1 分泌，进一步调节血糖。安全性评估方面，在临床前研究中，此药物表现出良好的安全性和耐受性。未发现明显的毒副作用，对肝肾功能、心血管系统等无不良影响，为其后续的临床应用奠定了坚实的基础。

在临床试验中，此药物也取得了良好的效果。不同阶段的试验设计与结果显示，早期临床试验初步评估了 GKA 在健康受试者和 T2DM 患者中的安全性、药代动力学和药效学特征。结果显示，GKA 具有良好的耐受性，能够有效降低血糖，且低血糖风险较低。中期临床试验进一步验证了 GKA 的疗效和安全性，观察其对血糖控制指标（如 HbA1c、空腹血糖、餐后血糖等）的影响，以及对胰岛 β 细胞功能、胰岛素抵抗等方面的改善作用。试验结果表明，GKA 可显著降低 HbA1c 水平，改善血糖波动，提高胰岛素敏感性。大型 III 期临床试验全面评估了 GKA 在大规模 T2DM 患者中的疗效和安全性。结果显示，GKA 在降低 HbA1c、餐后血糖方面具有显著效果，同时能改善血糖波动和 TIR，低血糖发生率低，对肾功能不全患者无需调整剂量，还能改善 HOMA2-β 及胰岛素早相分泌功能，初步显示出在缓解糖尿病方面的潜力。

对血糖控制指标的影响方面，GKA 治疗可使 HbA1c 显著下降，表明其能够长期有效地控制血糖水平，降低糖尿病并发症的发生风险。能有效降低餐后血糖峰值，减少餐后血糖波动，有助于维持血糖的相对稳定。改善血糖波动，使血糖在一天内的波动幅度减小，同时提高 TIR，即血糖处于目标范围内的时间增加，这对于糖尿病患者的整体血糖管理具有重要意义。安全性和耐受性数据方面，在临床试验中，GKA 的安全性和耐受性良好。严重不良事件发生率低，低血糖事件较少，且多数为轻度低血糖，对患者的生活质量影响较小。此外，对其他器官系统的不良影响也较少，患者能够较好地耐受长期治疗。

此药物在糖尿病治疗中具有广阔的应用前景。它为糖尿病治疗提供了一种新的选择，尤其对于那些传统治疗方法血糖控制不佳或存在 GK 功能受损的患者，可能具有独特的优势。它不仅能够有效降低血糖，还具有改善胰岛 β 细胞功能、保护肝脏和心血管等潜在益处，有望延缓糖尿病的进展。联合治疗的可能性方面，GKA 与其他降糖药物（如胰岛素、二甲双胍、SGLT-2 抑制剂等）联合使用，可能发挥协同降糖作用，提高血糖控制达标率，同时减少单一药物的使用剂量，降低不良反应的发生风险。未来的研究将进一步探索 GKA 与其他药物的最佳联合方案，为糖尿病患者提供更加个性化、有效的治疗策略。

然而，要充分发挥 GKA 的潜力，仍需进一步的研究和探索。例如，如何进一步提高其降糖效果，尤其是对于一些血糖控制难度较大的患者；如何进一步降低潜在的不良反应，提高长期使用的安全性等。此外，还需深入研究其在细胞和分子水平的作用机制，以及与其他血糖调节通路的相互作用，这将有助于更好地理解其疗效和安全性，为药物的优化和新靶点的发现提供理论依据。未来可探索其在其他类型糖尿病（如 1 型糖尿病、妊娠糖尿病等）或糖尿病前期人群中的应用潜力。此外，还可研究其在特殊临床情况下（如手术前后、感染期间等）的血糖管理中的作用。

总之，血糖稳态的维持对于机体健康至关重要，GK 在其中扮演着不可或缺的角色。首个 GKA 的出现为糖尿病治疗带来了新的曙光，其通过激活 GK，重塑血糖稳态，在血糖控制方面展现出了良好的疗效和安全性。然而，要充分发挥 GKA 的潜力，仍需进一步的研究和探索。未来，随着对 GKA 作用机制的深入理解以及临床研究的不断推进，相信 GKA 将在糖尿病治疗领域发挥越来越重要的作用，为广大糖尿病患者带来更多的益处。

二、机体自主血糖稳态调控机制

1. 血糖稳态的重要性

正常生理状态下，人体血糖水平稳定在 3.9 - 5.6mmol/L（70 - 100mg/dL），这一稳定的血糖范围对于确保大脑、红细胞等依赖葡萄糖供能的细胞发挥正常生理功能至关重要。大脑、胰岛、肝脏、肠道、肌肉与脂肪等构成了血糖稳态系统，该系统能够敏锐地感知葡萄糖浓度的变化，并通过分泌血糖调节激素，实现对血糖的精准调节，共同维持血糖的稳定状态。

2. 葡萄糖激酶（GK）：血糖稳态调控的核心

葡萄糖激酶（GK）属于己糖激酶家族，是细胞内葡萄糖代谢 / 利用的第一个关键酶。GK 主要分布在胰腺、肝脏、肠道等血糖调控核心器官，在己糖激酶家族中，它是唯一可以作为葡萄糖传感器的成员。GK 能够感知葡萄糖浓度变化，并将葡萄糖信号转换为各器官响应，开启后续调糖机制。

3.GK 在不同血糖浓度下的调节作用

• 当血糖浓度 > 5mM 时，胰岛 β 细胞中的 GK 被激活，启动葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。随着血液中葡萄糖浓度升高，葡萄糖进入 β 细胞内，GK 将其磷酸化为 G-6P，进而产生一系列反应促使胰岛素释放。

• 当血糖浓度 > 5.5mM 时，肠道 L 细胞中的 GK 被激活，促进 GLP-1 分泌。GK 通过调节葡萄糖磷酸化使 KATP 关闭和电压门控钙通道开放，引发肠道 GLP-1 释放。

• 当血糖浓度 > 10mM 时，肝脏中的 GK 从细胞核中释放，将葡萄糖转化为糖原。在低葡萄糖浓度下，GK 和 GK 调节蛋白在细胞核中结合失活；餐后葡萄糖浓度升高时，GK 移位至细胞质，激活后将葡萄糖磷酸化为 G-6P，进入肝糖原合成路径。

• 当血糖浓度 < 4mM 时，胰岛 α 细胞的 GK 活性迅速下降，对胰高糖素的抑制作用减弱，促进胰高糖素释放。此时，胰高糖素分泌增加，可促使肝脏内肝糖原分解转化成葡萄糖，从而升高血糖水平。

4.T2DM 患者中 GK 的异常

在 2 型糖尿病（T2DM）患者中，胰岛 β 细胞与肝细胞中 GK 的表达量均显著下降，肝脏 GK 活性也明显降低。这导致核心靶器官的葡萄糖敏感性随之下降，例如 β 细胞中 GK 功能受损使得刺激胰岛素分泌的葡萄糖阈值升高、调定点改变，葡萄糖浓度依赖的胰岛素分泌曲线（GSIS）右移。T2DM 患者的 GK 功能仅有正常人的 20% - 40%，即使血糖水平升高，超出设定区间，GK 也无法启动控糖激素的分泌。如正常人在血糖为 5.5mmol/L 时就会启动胰岛素分泌，而葡萄糖激酶（GK）蛋白表达水平较低的 T2DM 患者在 7mmol/L 才会开始分泌胰岛素。T2DM 状态下，胰岛素的分泌时间滞后，数量降低。

三、首个 GKA 的研究进展

在动物实验中，此药物展现出了显著的降糖效果。它能够有效降低血糖水平，改善血糖波动，同时对胰岛 β 细胞功能具有保护和修复作用，增加 β 细胞数量，提高胰岛素分泌能力。此外，还能增强肝脏 GK 表达，促进肝糖原合成，抑制肝糖原分解，减少内源性葡萄糖生成；并且刺激肠道 GLP-1 分泌，进一步调节血糖。在临床前研究中，此药物表现出良好的安全性和耐受性。未发现明显的毒副作用，对肝肾功能、心血管系统等无不良影响，为其后续的临床应用奠定了坚实的基础。

4. 临床试验

• 不同阶段的试验设计与结果：

◦ 早期临床试验：初步评估了此药物在健康受试者和 T2DM 患者中的安全性、药代动力学和药效学特征。结果显示，此药物具有良好的耐受性，能够有效降低血糖，且低血糖风险较低。

◦ 中期临床试验：进一步验证了此药物的疗效和安全性，观察其对血糖控制指标（如 HbA1c、空腹血糖、餐后血糖等）的影响，以及对胰岛 β 细胞功能、胰岛素抵抗等方面的改善作用。试验结果表明，此药物可显著降低 HbA1c 水平，改善血糖波动，提高胰岛素敏感性。

◦ 大型 III 期临床试验：全面评估了此药物在大规模 T2DM 患者中的疗效和安全性。结果显示，此药物在降低 HbA1c、餐后血糖方面具有显著效果，同时能改善血糖波动和 TIR，低血糖发生率低，对肾功能不全患者无需调整剂量，还能改善 HOMA2-β 及胰岛素早相分泌功能，初步显示出在缓解糖尿病方面的潜力。

• 对血糖控制指标的影响：

◦ HbA1c 水平：此药物治疗可使 HbA1c 显著下降，表明其能够长期有效地控制血糖水平，降低糖尿病并发症的发生风险。

◦ 餐后血糖：能有效降低餐后血糖峰值，减少餐后血糖波动，有助于维持血糖的相对稳定。

◦ 血糖波动和 TIR：改善血糖波动，使血糖在一天内的波动幅度减小，同时提高 TIR，即血糖处于目标范围内的时间增加，这对于糖尿病患者的整体血糖管理具有重要意义。

• 安全性和耐受性数据：在临床试验中，此药物的安全性和耐受性良好。严重不良事件发生率低，低血糖事件较少，且多数为轻度低血糖，对患者的生活质量影响较小。此外，对其他器官系统的不良影响也较少，患者能够较好地耐受长期治疗。

5. 临床应用前景

• 在糖尿病治疗中的地位和潜力：此药物为糖尿病治疗提供了一种新的选择，尤其对于那些传统治疗方法血糖控制不佳或存在 GK 功能受损的患者，可能具有独特的优势。它不仅能够有效降低血糖，还具有改善胰岛 β 细胞功能、保护肝脏和心血管等潜在益处，有望延缓糖尿病的进展。

• 联合治疗的可能性：此药物与其他降糖药物（如胰岛素、二甲双胍、SGLT-2 抑制剂等）联合使用，可能发挥协同降糖作用，提高血糖控制达标率，同时减少单一药物的使用剂量，降低不良反应的发生风险。未来的研究将进一步探索 GKA 与其他药物的最佳联合方案，为糖尿病患者提供更加个性化、有效的治疗策略。

6. 挑战与展望

• 进一步优化药物疗效和安全性：尽管此药物在临床试验中取得了较好的结果，但仍有改进的空间。例如，如何进一步提高其降糖效果，尤其是对于一些血糖控制难度较大的患者；如何进一步降低潜在的不良反应，提高长期使用的安全性等。

• 深入研究作用机制：虽然目前对此药物的作用机制已有一定了解，但仍需深入研究其在细胞和分子水平的作用机制，以及与其他血糖调节通路的相互作用，这将有助于更好地理解其疗效和安全性，为药物的优化和新靶点的发现提供理论依据。

• 拓展适用人群和临床应用场景：目前此药物的临床应用主要集中在 T2DM 患者，未来可探索其在其他类型糖尿病（如 1 型糖尿病、妊娠糖尿病等）或糖尿病前期人群中的应用潜力。此外，还可研究其在特殊临床情况下（如手术前后、感染期间等）的血糖管理中的作用。

四、结论

GK 在血糖稳态中至关重要，首个 GKA 的出现为糖尿病治疗带来了新的曙光，虽有挑战但前景广阔，将为糖尿病患者带来更多益处。

血糖稳态的维持对于机体健康至关重要，而葡萄糖激酶（GK）在其中扮演着不可或缺的角色。GK 作为人体血糖稳态的 “传感器”，能够敏锐地感知葡萄糖浓度的变化，并协调各器官的活动以维持血糖水平的稳定。首个葡萄糖激酶激活剂（GKA）的出现，为糖尿病治疗带来了新的希望。

GKA 通过激活 GK，重塑血糖稳态，在血糖控制方面展现出了良好的疗效和安全性。在临床试验中，GKA 表现出了显著的降糖效果，能够有效降低血糖水平，改善血糖波动，同时对胰岛 β 细胞功能具有保护和修复作用，增加 β 细胞数量，提高胰岛素分泌能力。此外，还能增强肝脏 GK 表达，促进肝糖原合成，抑制肝糖原分解，减少内源性葡萄糖生成；并且刺激肠道 GLP-1 分泌，进一步调节血糖。

然而，要充分发挥 GKA 的潜力，仍需进一步的研究和探索。例如，如何进一步提高其降糖效果，尤其是对于一些血糖控制难度较大的患者；如何进一步降低潜在的不良反应，提高长期使用的安全性等。此外，还需深入研究其在细胞和分子水平的作用机制，以及与其他血糖调节通路的相互作用，这将有助于更好地理解其疗效和安全性，为药物的优化和新靶点的发现提供理论依据。

未来可探索 GKA 在其他类型糖尿病（如 1 型糖尿病、妊娠糖尿病等）或糖尿病前期人群中的应用潜力。此外，还可研究其在特殊临床情况下（如手术前后、感染期间等）的血糖管理中的作用。

总之，随着对 GKA 作用机制的深入理解以及临床研究的不断推进，相信 GKA 将在糖尿病治疗领域发挥越来越重要的作用，为广大糖尿病患者带来更多的益处，有望改善糖尿病患者的血糖控制水平，减少并发症的发生，提高患者的生活质量。同时，也将为糖尿病的综合管理提供新的思路和方法，推动糖尿病治疗领域的不断发展。