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2025年5月31日是第38个世界无烟日,今年的活动主题为“拒绝烟草诱惑,对第一支烟说不”。中国医学论坛报社邀请中华医学会呼吸病学分会烟草病学学组组长、上海交通大学医学院附属瑞金医院时国朝教授组稿世界无烟日专题。
湖南省人民医院（湖南师范大学附属第一医院）范芳玲 曾望 陈萍 朱黎明 曾丹
呼吸系统疾病已成为全球主要的健康问题，其中慢性阻塞性肺疾病（COPD）、呼吸系统感染、肺结核、间质性肺疾病等与吸烟密切相关，且吸烟量越大、吸烟年限越长，疾病发生风险越高。最新研究显示，烟草烟雾（CS）中的毒素能够通过引起呼吸系统多种核心细胞的线粒体动力学障碍，在呼吸系统疾病的发生发展过程中发挥重要作用。线粒体动力学障碍可导致线粒体分裂和融合的失衡、氧化应激的增加以及线粒体功能的破坏，进而影响细胞的正常生理功能。深入研究线粒体动力学障碍有助于揭示吸烟相关呼吸系统疾病的发病机制，为疾病预防和治疗提供新的理论基础和潜在靶点。
吸烟是导致多种呼吸系统疾病的主要危险因素之一，其对呼吸系统核心细胞的损害机制复杂且多样。近年来，越来越多的研究表明，CS中的毒素能够显著影响线粒体网络动力学，导致线粒体分裂和融合的失衡、氧化应激的增加以及线粒体功能的破坏，进而引发一系列呼吸系统疾病的发生和发展。
CS中的有害物质如尼古丁、焦油等，可直接刺激呼吸道黏膜，导致黏膜充血、水肿，易引发呼吸道感染，长期吸入还会破坏肺泡结构，引发肺气肿等肺部疾病。此外，吸烟还会降低呼吸道的免疫力，加重炎症反应，增加患肺癌等呼吸道肿瘤的风险。然而，吸烟对呼吸系统核心细胞的损害并不仅限于这些直接的物理和化学损伤，其对细胞内线粒体这一能量代谢和细胞功能调控中心的影响同样不容忽视。线粒体作为细胞的“能量工厂”，其网络动力学的平衡对于维持细胞的正常生理功能至关重要。CS中的毒素可干扰线粒体的分裂和融合过程，使线粒体形态变得细小且碎片化，影响线粒体的正常分布和功能。同时，这些毒素还能诱导线粒体产生过多的活性氧（ROS），导致氧化应激的增加，进一步损伤线粒体的结构和功能。线粒体功能的破坏不仅影响细胞的能量代谢，还可能导致细胞凋亡和炎症反应的加剧，是COPD、特发性肺纤维化（IPF）等慢性肺部疾病发病机制中的关键因素。
尽管目前已有研究揭示了CS对线粒体网络动力学的不良影响及其在呼吸系统疾病中的潜在机制，但仍有许多问题有待进一步探讨。例如，不同CS成分对线粒体动力学的具体影响及其分子机制尚不完全清楚，线粒体动力学失衡在不同类型呼吸系统细胞中的作用差异也有待深入研究。此外，如何通过干预线粒体动力学来预防和治疗吸烟相关的呼吸系统疾病，仍是未来研究的重要方向。本文将围绕CS诱导呼吸系统核心细胞线粒体动力学失衡这一主题，系统阐述其研究进展，包括CS对线粒体分裂和融合、氧化应激以及线粒体功能的具体影响机制，以及线粒体动力学失衡在不同类型呼吸系统细胞中的作用，旨在为相关研究提供全面的参考和启示，以促进对吸烟相关呼吸系统疾病的深入理解和有效防治策略的开发。
线粒体是高度动态的细胞器，可通过融合、裂变及自噬等过程快速调控其形态、空间分布和群体数量，形成动态平衡的线粒体网络。这种形态可塑性使细胞能够响应代谢状态变化、钙信号波动、凋亡级联反应以及有丝分裂周期等生理病理信号，维持细胞稳态。
线粒体增殖严格依赖既有线粒体的自我复制机制，无法通过从头合成途径生成。这意味着线粒体必须具有高度适应性，并且能够清除有缺陷的线粒体以支持细胞存活和功能。线粒体的高度适应性通常归因于它们执行高度协调的裂变和融合过程的能力。线粒体动态地经历融合、裂变和线粒体自噬，以调节其形态并控制其数量和大小的过程称为线粒体网络动力学。随着研究的深入，越来越多的证据表明了线粒体网络动力学在线粒体功能中的重要性。
线粒体网络动力学的核心机制包括：①融合过程依赖线粒体膜表面GTP酶介导的双层膜连接；②裂变过程由胞质DRP1蛋白募集至线粒体外膜并通过FIS1等受体蛋白锚定；③自噬过程通过PINK1/Parkin通路识别并清除损伤线粒体。研究表明，线粒体融合可促进氧化磷酸化效率，使ATP合成量提升30%~50%，而融合障碍会导致线粒体脱氧核苷酸（mtDNA）拷贝数下降（约40%）及ROS生成量增加2~3倍。这种动态调控网络赋予细胞快速适应环境变化的能力，例如，缺氧条件下线粒体通过增强融合形成延展网络以优化能量供应。基于线粒体网络的高度动态性质，使得细胞可以不断适应环境变化。这一复杂调控网络也为COPD的防治提供了全新的理解。
CS对线粒体网络动力学有显著影响，主要表现为线粒体分裂和融合的失衡、线粒体功能的破坏以及线粒体自噬失调。
CS可导致线粒体分裂和融合相关蛋白的表达与活性发生改变，进而引起线粒体分裂和融合的失衡。例如，CS中的毒素可增加线粒体分裂蛋白Drp1的表达和活性，同时降低线粒体融合蛋白OPA1的表达和活性，导致线粒体分裂增加、融合减少，线粒体形态变得细小且碎片化，影响线粒体的正常功能和分布。慢性CS暴露导致线粒体内膜融合蛋白OPA1的长型异构体被蛋白酶OMA1切割为短型异构体，丧失融合能力，引发嵴结构瓦解和电子传递链功能障碍。OPA1的稳定性依赖线粒体膜电位，而CS通过诱导膜电位下降，加速OPA1降解，进一步抑制融合。
CS是导致ROS产生的重要已知来源，吸入CS后导致氧化分子进入肺部，诱发氧化应激反应，导致高氧化应激的致病环境产生。此外，线粒体超氧阴离子生成增多可与一氧化氮反应引起硝基化应激，进一步抑制线粒体呼吸酶活性，减慢呼吸链的电子传递，以增加ROS产生。
由于mtDNA对氧化剂的敏感性是核DNA的30倍，导致线粒体容易受到氧化应激的影响，产生大量ROS，ROS可干扰DNA和RNA复制、氧化线粒体蛋白质使之丧失正常的催化降解功能、引起膜脂质过氧化，还可能诱导线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，引起线粒体肿胀、破裂，释放细胞色素C，导致线粒体功能障碍和细胞凋亡，mPTP开放引发线粒体钙超载，进一步激活Drp1并抑制OPA1，形成分裂—融合失衡的正反馈环路。不同浓度的CS提取物（CSE）对线粒体的影响存在差异，低剂量可能触发适应性反应（如线粒体超融合），而高剂量则导致线粒体碎片化和功能障碍。
慢性CS暴露抑制PINK1-Parkin介导的线粒体自噬，导致受损线粒体累积。研究发现，尼古丁通过上调磷酸化AKT诱导骨髓间充质干细胞（BMSCs）衰老，进而抑制FOXO3a和Pink1/Parkin通路的表达，抑制线粒体自噬，从而导致受损线粒体积累。
线粒体结构与功能紊乱在肺上皮细胞中的作用与COPD的发病机制密切相关。此类紊乱不仅影响细胞能量代谢，还会改变线粒体参与的多种关键细胞稳态功能，包括细胞分化、细胞死亡途径、细胞重塑、物理屏障功能及先天免疫等。已知这些过程均会受到CS暴露的影响，并与COPD的发病机制相关联。
多项研究已证实，COPD或肺气肿患者的肺上皮细胞存在线粒体异常。为验证CS暴露对这些形态学异常的因果作用，研究发现长期暴露于CSE的人气道上皮细胞可重现COPD患者的线粒体改变，CSE会诱导类似的线粒体形态畸变。与上述使用人类细胞的体外研究一致，小鼠暴露于CS3个月后，其气道和肺泡区域均出现线粒体损伤，具体表现为异常分支、碎裂及嵴减少，线粒体复合物表达增加，关键抗氧化酶MnSOD表达水平上升。CS暴露停止3个月后，这些形态变化依然存在，表明CS暴露可引起持续的线粒体网络动力学变化。此外，短期CS暴露亦可诱导小鼠肺泡上皮细胞系MLE12的线粒体伸长，且在暴露后6h即可观察到这一现象。CS暴露24~48h后，线粒体融合蛋白Mfn2表达水平升高，线粒体膜电位超极化，提示CS直接促进受损线粒体融合并抑制线粒体自噬。这些形态学改变伴随线粒体功能异常，包括氧化磷酸化功能紊乱、线粒体膜电位去极化以及线粒体自噬受损，进而引发细胞层面的级联变化，如：纤毛功能丧失、气道上皮黏液分泌增多、肺泡Ⅱ型上皮细胞（ACEⅡ）表面活性物质合成障碍，最终导致肺泡塌陷。
另有证据表明，COPD发病过程中上皮细胞内线粒体融合蛋白OPA-1上调，体外实验显示CS可促进OPA-1长亚型（L-OPA-1）向短亚型（S-OPA-1）转化，COPD肺组织中S-OPA-1表达水平增加。S-OPA-1与L-OPA-1功能不同，其增加会促进线粒体裂变，增加内膜肽酶OMA1对OPA-1的过度加工，诱导线粒体碎裂，最终导致细胞死亡。
越来越多的证据支持CS对肺内皮细胞的有害作用以及内皮细胞损伤在急性呼吸窘迫综合征（ARDS），肺气肿和肺动脉高压中的作用。已有证据表明，内皮功能障碍与线粒体损伤有关。CSE能够改变肺微血管内皮细胞（LMVECs）的线粒体形态。研究表明，CSE暴露以时间和剂量依赖的方式缩短了LMVECs中的线粒体网络，并导致受损线粒体在细胞核周聚集。具体表现为，CSE处理后，原本呈管状延伸至细胞边缘的线粒体网络逐渐变短，仅留下核周的线粒体。此外，CSE还通过增加FIS1、Drp1在丝氨酸-616位点的磷酸化（Drp1-pS616）以及Drp1-pS616与Drp1在丝氨酸-637位点磷酸化（Drp1-pS637）的比值，减少Drp1-pS637和Mfn2，促进Drp1-pS616向线粒体的易位和四聚化，从而增加线粒体分裂，减少线粒体融合。这些改变最终导致线粒体功能障碍、氧化应激增加以及细胞凋亡。
在COPD患者的研究中，气道平滑肌细胞（ASMC）对气道重塑的作用已受到广泛关注。然而，CS对气道平滑肌细胞的具体影响仍需进一步研究。已有研究表明，COPD患者气道平滑肌细胞的线粒体功能和网络动力学发生了显著改变。例如，与CS暴露的健康患者相比，从COPD患者分离出的气道平滑肌细胞表现出持续的线粒体形态变化，包括线粒体碎裂、高水平的线粒体自噬和高水平的溶酶体活性。CS暴露以及线粒体分裂/融合蛋白的抑制均会影响气道平滑肌（ASM）细胞中的线粒体功能（即能量代谢、增殖和凋亡）。在体内实验中，长期暴露于CS的小鼠气道出现增厚和纤维化，这些小鼠的ASM中涉及线粒体功能的蛋白表达发生了显著改变。CS及其提取物会破坏气道平滑肌细胞中的钙稳态，可能导致COPD气道管腔收缩加剧和变窄。研究发现CS及CSE能够通过促进细胞膜钙离子（Ca2+）内流，迅速提升人气道平滑肌细胞（hASMCs）内细胞质Ca2+浓度。然而，进一步研究证实CS和CSE是通过激活神经源性疼痛受体通道—瞬时受体电位ankyrin1（TRPA1），进而促进hASMCs中Ca2+的内流。CS/CSE依赖的、TRPA1介导的Ca2+内流进一步导致了肌球蛋白轻链的磷酸化，而这一过程在调节ASM收缩性中发挥着关键作用。
肺泡巨噬细胞（AM）作为哨兵细胞，定位于气道腔与肺泡空间的交界处，是肺部含量最丰富的免疫细胞，构成抵御吸入颗粒物和病原体的第一道防线。可定期清除气道中的吸入颗粒物和细菌等微生物，减少气道黏液产生，保持呼吸道气流通畅。近年来，学界对肺泡巨噬细胞的起源、表型、功能及其在免疫应答启动与消退中的作用（不仅限于吞噬功能）有了更深入的认识。研究表明，CS暴露可导致肺泡巨噬细胞多项功能失调，尽管这些变化的机制尚未完全阐明，但其对理解吸烟相关肺疾病至关重要。
有研究表明，CS过量摄入产生的高水平氧化应激反应使得COPD患者气道内巨噬细胞对细菌的吞噬吸收能力下降，这可能导致细菌在肺部定植，促使肺部感染发生、COPD症状加重以及肺功能下降。高浓度的CS可使气道内炎症细胞聚集和活化并释放血红素氧合酶，致使巨噬细胞线粒体ROS病理性升高，线粒体膜电位降低，进而导致线粒体功能障碍及结构损伤，诱发异常的线粒体融合以及自噬。
目前的研究已经揭示了CS对呼吸系统核心细胞线粒体网络动力学的显著影响，包括线粒体分裂和融合的失衡、氧化应激的增加以及线粒体功能的破坏。这些影响在不同类型的呼吸系统细胞中表现出差异性，并且与多种呼吸系统疾病的发生发展密切相关。未来的研究应进一步深入探讨CS中不同毒素对线粒体网络动力学的具体作用机制，明确其分子靶点和信号通路，为开发针对性的治疗策略提供坚实的理论基础。同时，开发能够调节线粒体网络动力学的药物和治疗方法，如线粒体分裂抑制剂、融合促进剂和抗氧化剂等，对于预防和治疗吸烟相关呼吸系统疾病具有重要意义。此外，结合临床研究，建立基于线粒体网络动力学的生物标志物体系，将有助于提高对这些疾病的早期诊断、病情监测和预后评估能力。
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