史美祺教授：目前，EGFR-TKI已经广泛应用于EGFR突变阳性肺癌患者，但应用一段时间后，大部分患者最终难以逃脱耐药的“魔咒”。针对EGFR-TKI耐药问题，多项指南从临床角度将患者分为寡进展/寡转移、缓慢进展以及快速进展，根据进展程度选择相应的处理办法，当患者发生快速进展时常常需要更换其他治疗手段。

肺癌治疗进入精准时代，了解耐药机制会帮助我们更加精准的选择治疗策略，随着基因检测技术的普及，在患者出现TKI耐药以后，我们可以通过再次穿刺活检进行病理检测、免疫组化检测以及基因检测来了解患者的耐药信息，给予对应治疗方案。通常EGFR-TKI存在两种耐药机制，一是“on-target”（即在靶突变），也称为EGFR依赖性耐药，比如C797S和T790M突变，常见于使用一、二代EGFR-TKI治疗的患者，此时可以选择将药物更换成三代EGFR-TKI或针对C797S参加相应的临床研究。另外一种是“off-target”，也称为EGFR非依赖性耐药，在EGFR TKI耐药后会产生包括MET扩增、HER2扩增、BRAF突变和KRAS突变等EGFR基因旁路激活,此外还有组织学转化（如腺癌转变为小细胞癌）等。

对此，我们可以针对旁路激活的靶点，对不愿意选择化疗为主方案治疗的患者，尝试选择相对应靶点的靶向药物或与原靶点药物联合使用。MET扩增是EGFR-TKI治疗后最常见的耐药机制之一，一代EGFR-TKI耐药后约5%-22%的患者会伴随MET扩增，而三代EGFR-TKI耐药后的发生率则更高，可达到15%-30%。多项针对MET扩增研究已经开展并显示出较好的临床疗效，提示高选择性MET抑制剂联合EGFR-TKI是一种可能有效的解决相关靶向耐药的应对策略；另外，对于出现HER2扩增患者，也可使用抗HER2药物比如T-DM1、DS-8201等；对于出现BRAF突变或扩增，可考虑EGFR-TKI联合抗BRAF药物等，均可显示出一定的治疗效果。所有以上治疗策略目前还都是临床研究中的初步结果，尚未被获批适应证和指南共识高级别的推荐。

史美祺教授：MET变异主要包括三种表现形式，首先是MET ex14跳突发生率约1%-3%，临床数据相对成熟，治疗药物发展迅速，陆续拿到了适应证的获批。MET扩增以及MET蛋白过表达，尽管仍在探索当中，但多项小样本临床研究结果显现出了MET抑制剂具有良好的应用前景。

目前，常见的分子病理检测方法主要包括免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、逆转录即时荧光定量PCR（RT-qPCR）、二代测序技术（NGS），其中NGS应用最为广泛。《非小细胞肺癌MET临床检测中国专家共识》指出，对于MET ex14跳跃突变，强烈推荐DNA或RNA层面的NGS检测；对于MET扩增，可采用FISH和NGS进行检测，其中FISH是MET扩增检测的金标准，NGS应用更为广泛、方便，而FISH检测结果判读具有一定主观性；对于MET蛋白过表达，通常采用IHC检测方法，其普及性的提升，需要进一步优化IHC与其他检测方法的组合，以覆盖更多常见靶点。分子检测是药物治疗的重要支持依据，条件允许，要做到应检尽检，IHC也应当作为不可或缺的检测MET异常的重要手段之一。

史美祺教授：目前针对MET ex14跳突NSCLC适应证，我国已经有两个药物获批——赛沃替尼和谷美替尼，目前这类药物的疗效数据与临床需求还是存在着一些差距，因此，在这个领域中需要疗效更好、生存获益更长的MET抑制剂投入临床。

伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）是我国自主研发的一个高选择性Ib类MET抑制剂，其注册临床研究结果显示，客观缓解率（ORR)可以达到75%，中位无进展生存期（mPFS）达到12个月，中位缓解持续时间（mDOR）达到16.7个月。目前，伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）显示出了一定的疗效优势，因为是非头对头比较，仅仅单纯从临床研究结果的数据方面来看，伯瑞替尼似乎优于现有Ib类MET-TKIs。伯瑞替尼能够取得超长的PFS和DOR是非常难得的事情，同时，其在针对原发MET扩增的临床研究中也显现出了一定的有效性。

总体来讲，未来伯瑞替尼（PLB1001 Vebreltinib）获批上市，应该是一个非常有竞争力的新型高选择性MET抑制剂，期待这样安全有效的药物获批上市为我国患者提供更多选择！

史美祺教授：首先，在用药指征方面，根据药物疗效，探索靶向药物的检测阈值是亟需解决和探索的问题。目前，由于不同研究采用的MET扩增/MET过表达阈值不一致，带来了临床疗效差异，需要有统一标准作为MET抑制剂的应用指导，因此，未来需要布局大量的临床研究进行解决。

其次，在检测方面，不同的检测方法存差异。比如，虽然NGS技术普及，但精准度有待提升，NGS用于MET扩增时存在漏检风险，而FISH相对更加精准，但受限于操作复杂性、判读主观性等问题，方法普及存在一定瓶颈。所以，未来如何选择或组合检测方法也是一个需要探索的方向。IHC是一个非常好的检测方法，但目前还缺乏更高级别的研究证据，未来，解决阈值问题才能够真正提升这种方法的普及性，运用IHC方法来指导用药也会变得更加重要。

再其次，尽管MET抑制剂在MET ex14跳突NSCLC这一患者人群取得了快速突破，适应证相继获批，而在患者数量更为庞大的其他MET异常形式（扩增/过表达）中亟待药物获批来满足此类患者的临床需求，解决这一问题意义重大。

还有，靶向药物的耐药问题也是该领域内非常受大家关注的问题。目前，MET抑制剂耐药机制相关研究较少，信息机制尚未明晰，是否存在共性耐药问题仍要探索。此外，对于MET抑制剂耐药后，同类TKI药物序贯治疗相关研究仍存在空白，同类药物替换的可能性，以及新一代MET-TKI的药物研发都是值得探索的方向。同时，MET-TKI与免疫治疗药物、抗血管生成药物甚至化疗药物的联合应用的有效性及未来药物应用的安全性问题也值得进一步的研究探索。