美国消化疾病周（DDW）是世界上最大和最负盛名的消化系统疾病领域专业会议。2023年5月6—9日，2023年美国消化疾病周（DDW2023）在美国芝加哥成功举行。在本次大会中，遵义医科大学附属医院消化内科庹必光、刘雪梅教授团队展现了卓越的实力，他们的研究成果分别获得了2项口头报告及4项poster展示的机会，充分展示了中国学者在该领域的杰出表现。两篇口头报告聚焦胃癌癌前疾病-解痉多肽表达型化生（SPEM）发生细胞分子机制，分别从壁细胞和主细胞自发性损伤角度关注SPEM发生不同细胞起源，为胃癌癌前疾病的防控带来新观点。值得一提的是，这两项研究得到美国胃肠病协会(AGA)第101任主席Prof. Mark Donowitz和世界消化领域著名专家Prof. James R. Goldenring的认可和关注。为帮助临床医生更好地了解相关前沿进展，《中国医学论坛报》特别邀请庹必光、刘雪梅教授团队对研究进行分享，以飨读者。

作者：遵义医科大学附属医院消化内科  邓梓琳  赵荧荧  刘书慧  陈星兆  刘雪梅  庹必光 

胃黏膜损伤是指胃黏膜细胞局灶性或弥漫性受损。局灶性损伤是由毒素摄入、胆汁反流和某些感染因子引起的不改变细胞分化模式的可修复性损伤，这种损伤表现为局灶性糜烂或全层溃疡，并通过邻近胃黏膜细胞的增殖和表面细胞的迁移进行迅速修复。而弥漫性损伤是一种胃黏膜细胞异常分化导致的慢性损伤，包括解痉多肽表达型化生（SPEM）和肠上皮化生（IM），被认为是胃癌（GC）重要的癌前病变。SPEM是一种在胃底腺中表达TFF2和Muc6的化生，主要发生由成熟主细胞、黏液细胞、峡部干细胞转分化成解痉多肽表达的黏液细胞的一种细胞修复谱系，反映了胃黏膜上皮细胞的重新编程，可进展为肠化生（IM）直至胃癌，是胃癌防控的重要新靶点。SPEM启动的初始因素往往是由于各种原因如药物、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染等引起的壁细胞缺失。遵义医科大学附属医院消化内科团队多年关注及聚焦SPEM发生的细胞分子机制研究，本次研究利用器官条件性基因敲除小鼠模型，分别建立壁细胞特异性和主细胞特异性基因敲除小鼠，分别从壁细胞和主细胞自发性初始缺失着手，探寻SPEM启动的细胞起源，为SPEM发生的机制研究带来新思路。

Control ID: 3858141

解痉多肽表达型化生（Spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia ，SPEM)是由主细胞、颈黏液细胞、峡部干细胞转分化而来的一种化生模式。它被认为是胃癌的癌前病变之一，优先于肠化生出现。其发生的始动因素通常是由壁细胞缺失致使主细胞转分化形成。因此，壁细胞缺失被认为是SPEM发生的首要条件。Slc26a9是Slc26a多功能阴离子家族的一员，主要在胃壁细胞上表达，对于调控壁细胞存活与功能至关重要（Xu et al., PNAS 2008）。遵义医科大学附属医院消化内科庹必光、刘雪梅教授团队在国际上首次报道了胃壁细胞 Slc26a9的靶向缺失导致胃癌的发生[Cell Oncol (Dordr). 2022]。但Slc26a9与胃癌重要癌前病变SPEM的关系亟待研究。

该研究基于Slc26a9fl/fl小鼠与Atp4b-Cre小鼠杂交，成功建立胃壁细胞Slc26a9基因靶向敲除小鼠模型（Slc26a9fl/fl/Atp4b-Cre）。对Slc26a9fl/fl小鼠和Slc26a9fl/fl/Atp4b-Cre小鼠进行了组织病理学、免疫组织化学（IHC）、免疫荧光（IF）、qPCR和单细胞测序检测。对胃壁细胞Slc26a9基因靶向敲除小鼠进行18个月观察，与Slc26a9fl/fl小鼠相比，Slc26a9fl/fl/Atp4b-Cre小鼠自发性出现一系列胃癌癌前病变：在1个月时表现出自身免疫性萎缩性胃炎，6个月时表现出SPEM，15个月时发生胃癌。该研究背景聚焦于Slc26a9与胃黏膜免疫关系，当Slc26a9壁细胞靶向缺失后出现自身免疫性胃炎的出现也释放出了大量警报素—IL33。通过IL-33信号激活了Myd88/p38/GATA3通路，促进了2型先天性淋巴细胞的表达并分泌IL13，这是SPEM发生的关键因素之一。此外，IL33还积累了M2巨噬细胞的局部浸润，极化的M2巨噬细胞可再次分泌IL33而形成IL33—IL13信号级联的循环。在修复试验中，胃黏膜过表达Slc26a9，明显减轻经IL-33诱导的胃黏膜慢性SPEM，从反向验证了Slc26a9在胃黏膜保护和防止SPEM发生的积极作用。

该研究初步揭示了小鼠壁细胞靶向Slc26a9缺失后可形成IL33—IL13信号级联的循环来促进SPEM发生的分子机制，以及Slc26a9在稳定胃黏膜免疫和胃上皮细胞稳态中起重要的保护作用，为SPEM的预防和治疗提供新靶点。

CONTROL ID: 3858145 

在胃中，主细胞不仅产生胃蛋白酶原，而且在胃黏膜中发挥“储备”干细胞的功能，调控胃黏膜细胞分化。既往研究显示，各种原因导致的壁细胞缺失是发生SPEM的首要条件，在此过程中，主细胞的缺失或转分化被认为是基于壁细胞缺失的继发现象。那么主细胞初始缺失是否会直接导致SPEM发生？这是本项研究重要的关注点。

哺乳动物酸性几丁质酶（CHIA）在胃主细胞上高表达，不仅具有分解几丁质的酶功能，还具有上皮细胞分化及免疫调控，维持组织器官重塑和器官完整性的“非酶”重要功能。在DDW2023，刘雪梅教授团队聚焦于SPEM发生新起源，首次报道了主细胞CHIA基因缺失导致主细胞初始缺失是SPEM发生的关键事件，且不依赖于壁细胞缺失。

该研究利用Dre-Rox基因技术，建立了主细胞选择性CHIA缺陷小鼠模型（CHIArox/rox -GIF-Dre ）。对CHIArox/rox小鼠和CHIArox/rox -GIF-Dre小鼠进行了组织病理学、免疫组织化学（IHC）、免疫荧光（IF）、qPCR和单细胞测序检测。结果显示，随着年龄的增长，对 CHIArox/rox -GIF-Dre小鼠进行出生后8天到15个月的观察发现，1个月时出现主细胞缺失伴慢性炎症浸润（包括IL-33，IL-25，IL-6，IL-13和IL-17等显著上调 ），7个月时出现SPEM和15个月时出现高级别上皮内瘤变（HGIN）。然而，仅在HGIN阶段发现壁细胞少量减少。此外，SPEM特异性标志物（包括TFF2和MUC6）上调；胃上皮细胞干性标志物（GSC）（包括Lgr5和Mist-1）逐渐减少；然而，壁细胞（PC）标志物（包括H⁺-K⁺-ATPase、SLC26a9和SHH）仅在HGIN阶段少量减少。我们的初步研究得出这样的结论，主细胞CHIA特异性缺失通过激活IL-6/STAT3信号轴促进细胞增殖和激活M2巨噬细胞活化参与调控SPEM发生。与动物试验一致，在人体组织中，相比于人正常胃上皮黏膜（n=80），SPEM（n=78）和胃癌组织（n=93）中的CHIA mRNA和蛋白表达逐渐降低，这表明主细胞中CHIA缺失是正常胃上皮进展为SPEM和恶性病理过程的第一步。

该研究首次聚焦于主细胞初始缺失与SPEM发生，通过激活IL-6/STAT3信号通路诱导胃上皮细胞干性分化紊乱及M2巨噬细胞极化，从而导致SPEM发生并促进胃癌进展，这一过程与壁细胞缺失无关，为胃黏膜恶性疾病的诊疗提供了新靶点。