2024年3月4日，国际顶级医学期刊《自然医学》（Nature Medicine）发表了题为“抗PD-1，HDAC抑制剂和抗VEGF联合治疗MSS/pMMR型结直肠癌：一项随机Ⅱ期临床研究”的论文，报告了由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、王峰教授牵头开展的全国多中心CAPability-01临床研究的详细数据，为既往标准治疗失败的pMMR/MSS晚期结直肠癌患者带来了新的治疗选择。

研究结果显示，新的三药联合用药方案让这部分标准化疗失败的患者有效率达到44.0%，中位无进展生存（PFS）期达到7.3个月，在“无人区”探索出了一条全新的道路！这个研究是以临床问题为导向，通过基础研究指导临床，从而造福患者的典型，也展现了中国临床医学科学家的创新实力。

CAPability-01研究是一项全国多中心、随机、双臂、Ⅱ期研究，研究在全国四个中心开展（中山大学肿瘤防治中心、浙江大学医学院附属第一医院、广西医科大学第一附属医院、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院），共纳入了48例符合入组条件的标准治疗失败的MSS/pMMR型晚期结直肠癌患者，患者按1:1随机分配至西达本胺+信迪利单抗+贝伐珠单抗的三药组与西达本胺+信迪利单抗的两药组接受治疗。研究主要终点为接受治疗后第18周的PFS率，次要终点为总生存（OS）期、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及安全性等。

CAPability-01研究结果显示，两组患者总的18周PFS率达到42.6%，达到了研究终点。两组患者总的中位PFS期达到3.7个月，ORR达到29.2%，DCR为56.3%，中位DoR达到12.0个月。其中，三药组的18周PFS率显著高于两组（64.0%对21.3%），中位PFS期长达7.3个月，近5倍于两药组的1.5个月（图1）。

图1  两药组与三药组的PFS时间曲线

此外，三药组的ORR和DCR也分别以44.0%对13.0%和72.0%对39.1%的结果优于两药组（图2）。

图2  两药组（左图）和三药组（右图）患者的肿瘤缓解表现

在肝转移的患者中，三药组的疗效也比两药组更好，18周PFS率高于两组（64.0%对21.3%），PFS期比两药组更长（7.3个月对1.4个月，图3），ORR和DCR也分别以50.0%对8.3%和71.4%对8.3%的结果优于两药组。

图3  肝转移亚组中两药组与三药组的PFS时间曲线

研究对生物标志物的探索性分析为解释三药组疗效更佳带来了有益提示：RNA测序数据分析表明，三药组中治疗有效的患者在治疗后肿瘤内CD8+T细胞、细胞毒性淋巴细胞和单核细胞增加，同时肿瘤内B细胞、内皮细胞和成纤维细胞减少。基因富集分析则显示，三药组患者治疗后的多种免疫相关途径上调；同时，基因变异分析（GSVA）也提示，在从抗原呈递到效应细胞杀伤的整个过程中，三药组的治疗应答者均表现出了更强的抗肿瘤免疫应答（图4）。

图4  三药方案增强了肿瘤的免疫应答

CAPability-01研究聚焦大癌种里的主要分型，具有极大的临床价值。MSS/pMMR患者在所有肠癌患者中占比达到95%，既往临床治疗遇见的种种瓶颈问题呼唤更优的治疗方案。为拓展免疫治疗适用人群，此前多项研究尝试探索免疫联合抗血管方案对于MSS/pMMR患者的疗效，但结果难以令人满意。其中徐瑞华教授和王峰教授牵头的REGOTORI研究也显示特瑞普利单抗+瑞戈非尼治疗mCRC患者仅取得了15.2%的ORR与2.1个月的中位PFS期。

为了破解肠癌免疫治疗困局，中肿团队多年来在这一领域进行深耕，从实验室到临床转化，大胆地提出了靶免三药治疗的原创新方案，通过改变肿瘤微环境、调节免疫应答状态，最终起到了良好的疗效。CAPability-01研究显示靶免三药方案达到了此前未有过的疗效高度，给患者带来了近3倍的有效率和5倍的PFS期获益。

与此同时，CAPability-01研究全新首创的表观遗传药物+免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物三药联用的思路也有望拓展到更多癌种里，改变其他恶性肿瘤的治疗范式，是免疫检查点抑制剂临床应用上的突破。基于CAPability-01研究的成果，样本量更大的Ⅲ期临床研究CAPability-02已经启动，探索三药联用方案作为试验组在晚期结直肠癌二线治疗上的潜力，并已在全国17家中心开展。期待中国研究者成功实现这项创新成果的转化，也期待中国研究团队在更多疾病领域的治疗边界上做出探索。

徐瑞华 教授

通讯作者

中国医学科学院学部委员，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，教授，博士生导师，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任。中国临床肿瘤学会前任理事长，中国抗癌协会副理事长，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员，中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员，以最后通讯作者（少量共同）在NEJM、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Med（5）、Nature Mater、Lancet Oncol（2）、Cancer Cell（3）、Ann Oncol(2)、JCO（2）、Lancet G&H（2）、JAMA Oncol（2）等发表高水平成果论文200 余篇（34篇IF>30），成果被写入57部国际指南，连续3年入选科睿唯安（Clarivate）全球高被引科学家，连续7年入选中国高被引学者榜单，H指数86。以第一完成人获国家科技进步奖二等奖2项、中华医学科技奖、教育部科技奖及广东省科技奖等省部级一等奖共6项。全国创新争先奖1项、何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。

王峰

通讯作者

中山大学肿瘤防治中心

教授、主任医师、研究员，中山大学肿瘤防治中心院长助理、内科主任，中肿甘肃医院副院长，UT MD Anderson肿瘤中心博士，国家杰出青年科学基金获得者，国家高层次人才。

中国抗癌协会青年理事会副理事长，中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委副主任委员，广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会青委主任委员，广东省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会理事，中国临床肿瘤学会青委会常委。

长期致力于消化道肿瘤的临床诊疗及基础转化研究，主持国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目、面上项目等14项，参与863计划、国家重点研发计划等重大项目。以通讯或第一作者在Cell, Nature Medicine, Cancer Cell, JCO, JAMA Oncology, Ann Oncol等发表论文60篇。设计并牵头临床研究17项。荣获国家科技进步奖二等奖、教育部科技进步奖一等奖、中华医学会科技进步奖一等奖、教育部科技进步奖一等奖。荣获中国医学科学院“2022年度重要医学进展”奖、第六届科学探索奖、广东青年五四奖章等省部级奖项。曾多次受邀在ASCO年会、AACR年会、ESMO年会、CSCO年会等重大国际会议做口头报告。

每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！

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中国医学论坛报 胡岳整理