奥氮平联合盐酸羟考酮对晚期肝癌疼痛患者的作用探讨

李斌，宫羽，张宏江，叶丽君，杨维春

（淮南朝阳医院肿瘤内科，安徽 淮南，232001）

摘要: 目的探讨晚期肝癌疼痛患者应用奥氮平联合盐酸羟考酮的止痛作用,并分析其疼痛应激、心理状态变化。方法选择我院收治的84例晚期肝癌疼痛患者为研究对象,按照随机数字表法分为常规组与联合组,均行mFOLFOX6化疗。常规组采用盐酸羟考酮进行止痛,联合组采用奥氮平联合盐酸羟考酮进行止痛。对比治疗前、治疗3d、1周、2周后数字模拟疼痛量表(NRS)评分的变化，治疗前后疼痛应激相关血清指标及心理状态的变化,治疗期间平均爆发痛次数、平均睡眠时间及安全性。结果NRS评分不同时间点组间和交互作用对比,差异均有统计学意义(P<0.05);治疗后两组NRS评分均呈时间依赖性(P<0.05)，且治疗1周、2周后联合组NRS评分均显著低于常规组(P<0.05);治疗后两组血清5-羟色胺(5-HT)、神经肽Y (NPY)、前列腺素E2 (PGE2)水平均明显降低(P<0.05)，且联合组显著低于常规组(P<0.05);治疗后两组焦虑、抑郁评分均明显降低(P<0.05)，且联合组显著低于常规组(P<0.05) ;联合组治疗期间平均爆发痛次数明显少于常规组(P<0.05)，平均睡眠时间明显长于常规组(P<0.05);联合组不良反应发生率与常规组相近,差券无统计学意义(P>0.05)。结论对晚期肝癌疼痛患者mFOLFOX化疗期间采用奥氮平联合盐酸羟考酮治疗具有理想的止痛作用，能够改善疼痛应激相关血清指标和心理状态，减少爆发痛,延长睡眠时间，且不会明显增加不良反应。

关键词:奥氮平;盐酸羟考酮;肝癌;癌性疼痛;止痛作用;疼痛应激;

前言

癌性疼痛是指恶性肿瘤患者由于肿瘤细胞扩散和转移导致的疼痛部位需要修复或调节的信息传导至神经中枢所引起的疼痛感，是造成晚期肿瘤患者负性情绪严重、生活质量下降的主要原因之一[1]。肝癌是临床常见的恶性肿瘤，我国肝癌患者比例约为50%，发病率和死亡率分别居第三和第二。随着多种恶性肿瘤发病率的不断增长，晚期癌性疼痛的发生率也逐渐升高。有研究指出，在疼痛患者中，有50%~80%未接受规范化的镇痛治疗，且超过60%的患者镇痛效果不佳[2]。盐酸羟考酮是晚期癌性疼痛患者临床常用的止痛药物，对疼痛感有一定的控制作用[3], 但效果有待提升，且患者的疼痛应激相关血清指标和心理状态也需要改善。奥氮平是常用的抗精神障碍药物，有研究指出奥氮平可减轻晚期癌性疼痛患者的疼痛感，改善其心理状态[4]。本研究尝试将奥氨平与盐酸羟考酮联合应用，对晚期肝癌疼痛患者的疼痛应激反应和心理状态的影响。

1资料与方法

1.1临床资料

选择2016年8月——2018年6月我院收治的84例晚期肝癌疼痛患者为研究对象，采用随机数字表法分为两组，各42例。常规组男24例、女18例;年龄36~62岁，平均年龄(55.64+4.01) 岁;骨髓抑制10例、骨转移8例; Ia期10例、Ib期21例、IV期11例;机械疼痛阈值(1277型触觉测量套件,意大利BASILE公司) EI50为12.4~15.3,平均(14.02±1.16);卡氏评分62~72分，平均(65.82±1.92)分。联合组男22例、女20例;年龄35~64岁，平均年龄(55.60

+3.86)岁;骨髓抑制11例、骨转移10例; Ia期9例、皿b期20例、IV期13例;机械疼痛阈值EI50为12.2~15.4,平均(14.00±1.20);卡氏评分62~74分，平均(65.93±2.02)分。两组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会审核并通过。

纳入标准:经病理学检查确诊为原发性肝癌[5];行mFOLFOX6化疗;存在不同程度的癌性疼痛;临床分期为I-IV期; 年龄18~65岁;患者均签署知情同意书。

排除标准:存在外伤者;合并肝、肾衰竭等脏器功能不全者;合并原发性焦虑、抑郁者;合并癌性梗阻、胃肠或胆囊穿孔等急性疼痛者;合并类风湿性关节炎、关节疼痛、疼痛感觉障碍者;伴有意识不清、沟通障碍者。

1.2方法

mFOLFOX6化疗方案:奥沙利铂85mg.m-静脉滴注，d1;亚叶酸钙400 mg.m-2静脉滴注，d1;5-氟尿嘧啶2400 mg-m-2 微泵静脉注射，持续46 h;每2周重复1次。

常规组予以盐酸羟考酮止痛:盐酸羟考酮控释片(商品名:奧施康定,萌蒂(中国)制药有限公司，国药准字J20140127,40 mg/片) 40~280 mg:m-2.d1,口服，具体剂量需按照《癌症疼痛诊疗上海专家共识(2017年版)》中标准滴定[6]计算:未使用过阿片类镇痛药物的患者口服5~15 mg即释硫酸吗啡,60 min后评价， 若疼痛未缓解或加重，则剂量增加50%~100%，若疼痛评分下降至4~6分，则重复使用相同剂量;若疼痛评分下降至0~3分,则在初始24h内按需给有效剂量，若2~3个剂量周期后效果不佳，则考虑静脉滴定或后续治疗:若阿片类药物耐受，则计算前24 h所需 口服总量，并给予总量的10%~20%。持续治疗2周。

联合组予以奥氮平联合盐酸羟考酮止痛，盐酸羟考酮的用法同常规组，奥氮平(商品名:欧兰宁,江苏豪森医药股份有限公司,国药准字H20052688，5mg/片) 5mg-d-1,口服。持续治疗2周。治疗期间若出现爆发痛,均应当按需口服即释阿片类药物进行控制。

1.3观察指标

对比两组患者治疗前、治疗3d、1周、2周后数字模拟疼痛量表(NRS)评分变化[7],评分范围为0~10分，评分越高表示疼痛感越剧烈。对比两组患者治疗前后疼痛应激相关血清指标水平变化，包括血清5-羟色胺(5-HT)、神经肽Y (NPY)、前列腺素E2 (PGE2)。分别采集两组患者治疗前后空腹、坐位外周静脉血(5 mL),3000 rpm离心15 min后取上清液，采用全自动生化分析仪(AU5800型，国贝克曼库尔特有限公司)检测。

对比两组患者治疗前后心理状态变化:以焦虑自评表、抑郁自评表分别评价治疗前后两组患者的心理状态[8,9],每个量表均包含20个条目,每个条目均以1分、2分、3分、4分分别表示机乎没有、偶尔、经常、频率极高，总分范围20~80分，评分越高表明患者心理状态越严重。对比两组患者治疗期间平均爆发痛次数、平均睡眠时间。对比两组患者的安全性:统计两组患者止痛治疗期间出现的药物相关性不良反应,包括恶心、呕吐、便秘等。

1.4统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析,计量资料以均数标准差(x±s)表示，行t检验;计数资料以率(%)表示,行x2检验,若理论频数<5,则需校正。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1治疗前、治疗3d、1周和2周后NRS评分变化

NRS评分不同时间点、组间和交互作用比较，差异均具有统计学意义(P<0.05);治疗后,两组患者的NRS评分均显著降低，并与时间呈正相关,差异均具有统计学意义(P<0.05)，且联合组NRS评分均显著低于常规组，差异具有统计学意义(P<0.05)(表1)。

2.2治疗前后疼痛应激相关血清指标水平变化

治疗后，两组血清5-HT、NPY、PGE2水平均明显降低，差异具有统计学意义(P<0.05)，且联合组均显著低于常规组，差异具有统计学意义(P<0.05)(表2)。

2.3治疗前后心理状态变化

治疗后，两组患者焦虑、抑郁评分均明显降低,差异具有统计学意义(P<0.05),且联合组均显著低于常规组,差异具有统计学意义(P<0.05)(表3)。

2.4治疗期间平均爆发痛次数和平均睡眠时间比较

联合组治疗期间平均爆发痛次数明显少于常规组,差异具有统计学意义(P<0.05);联合组平均睡眠时间明显长于常规组，差异具有统计学意义(P<0.05) (表4)。

3讨论

晚期癌性疼痛主要由自身原因所致，如肿瘤侵害组织、肿物压迫、张力过大以及肿瘤溃烂等，也可由放、化疗所致，包括骨髓抑制、放射性神经炎、栓塞性静脉炎等[10]。此外,晚期肿瘤患者常伴有骨转移、骨髓抑制等并发症，也会增加其疼痛感。有研究表明，肿瘤患者疼痛感越剧烈，负性情绪越严重，心理状态越差[11]。据报道，5-HT、NPY、PGE2是疼痛介质,在疼痛患者中血清水平均异常升高[12]。因此，临床医生需主动、积极探讨高效的治疗方案，以减轻晚期肝癌疼痛患者的主观疼痛感，改善其心理状态，控制血清5-HT、NPY、PGE2z水平,方能达到理想的止痛效果。

盐酸羟考酮是临床常用的纯阿片类受体激动剂，无封顶效应，常在晚期肝癌疼痛患者初始治疗中应用，其作用靶点单一，镇痛效果不甚理想，具有成瘾性和依赖性[13]。经盐酸羟考酮治疗后患者疼痛程度有所缓解,心理状态也有所改善，但单纯使用的疗效不佳。奥氮平属于新型抗精神障碍药物，改善晚期肝癌疼痛患者心理状态的重要药物，还可通过改善患者的负性情绪减轻其主观疼痛感。因此，奥氮平联合盐酸羟考酮应用于晚期癌性疼痛患者能够发挥协同作用。本研究结果显示，两组患者治疗后NRS评分均显著降低,并呈时间依赖性(P<0.05) ， 且联合组不同时间点的NRS评分均显著低于常规组(P<0.05)，提示奥氮平联合盐酸羟考酮对晚期肝癌疼痛患者具有良好的镇痛作用，可有效控制主观疼痛感。

5-HT是一种自体活性物质，在疼痛信号传导中可发挥重要作用，其水平升高意味着疼痛信号传导能力加强，使机体产生疼痛感,并发生疼痛应激反应[14]; NPY是常见的神经活性物质，主要参与疼痛的发生、传导，在晚期癌性疼痛患者中水平显升高,与患者对疼痛强度的感受也有着紧密联系[15];PGE2属于花生四烯酸环氧合酶的代谢产物，机体疼痛的发生、信号传导与疼痛感受均可导致其血清水平升高,并与疼痛应激反应强度呈正相关[ 161。因此,积极控制晚期肝癌疼痛患者的血清5-HT、NPY、PGE2z水平意义重大。盐酸羟考酮被认为能够直接控制吲哚类神经递质的产生和释放，控制疼痛患者血清5-HT、NPY、PGE2水平，可直接缓解患者的疼痛感[17,18]。但关于奥氮平对晚期癌性疼痛患者疼痛应激相关血清学指标的影响及作用机制研究尚少。有研究表明，对晚期肝癌疼痛患者采用常规镇痛药物治疗的同时联合应用奥氮平，能够放大药物的镇痛作用[19]。本研究中，两组患者治疗后疼痛应激相关血清指标5-HT、NPY.PGE2水平均显著降低(P<0.05)，且联合组均显著低于常规组(P<0.05) , 提示奥氮平联合盐酸羟考酮能够显著控制晚期肝癌疼痛患者的疼痛应激反应，改善其血清指标水平。

奥氮平对晚期肝癌疼痛患者心理状态的改善作用途径包括:减轻焦虑、抑郁情绪，发挥镇静作用[17];通过减轻负性情绪控制患者的疼痛感，而疼痛感减轻后又可改善负性情绪。因此,奥氮平联合盐酸羟考酮能够显著减轻晚期肝癌疼痛患者的焦虑、抑郁情绪。本研究结果显示，两组患者治疗后焦虑抑郁评分均明显低于治疗前(P<0.05)，且联合组显著低于常规组(P<0.05),表明奥氮平联合盐酸羟考酮能够有效减轻晚期肝癌疼痛患者的焦虑、抑郁程度，改善其心理状态;联合组平均爆发痛次数明显少于常规组(P<0.05)，且平均睡眠时间明显长于常规组(P<0.05)，提示奥氮平联合盐酸羟考酮能够显著减少晚期肝癌疼痛患者的爆发痛次数，延长其睡眠时间;两组不良反应发生率相近,表明奥氮平联合盐酸羟考酮与单用盐酸羟考酮的安全性相近，提示联合用药方案并不会明显增加患者不良反应，具有可行性。

综上所述,对晚期肝癌疼痛患者采用奧氨平联合盐酸羟考酮进行止痛治疗，不仅能够减轻患者的疼痛程度,控制疼痛应激反应,还可改善其心理状态,减少爆发痛发作，延长睡眠时间，坏会明显增加不良反应的发生风险,不失为-种理想的止痛治疗方案，值得临床推广使用。