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【2022 ESMO IO】替雷利珠单抗：高危局晚期鼻咽癌进阶治疗的新选择

2022-12-12作者：阳平资讯

一年一度ESMO免疫学肿瘤大会如期而至，免疫疗法最新前沿成果纷至沓来，由江门市中心医院肿瘤科张钦华教授团队开展的替雷利珠单抗联合GP⽅案新辅助治疗⾼危型（T4/N3)局晚⿐咽癌的开放性临床研究结果成功入选ESMO IO壁报环节，研究结果发现4疗程替雷利珠单抗联合GP方案新辅助化疗后影像学完全缓解率（CRR）能达到50%，客观缓解率（ORR）达到95.8%，安全性良好，为高危局晚期鼻咽癌带来了治疗的新选择。本文特邀请研究者张钦华教授对该研究进行解读和点评。

张钦华 教授

江门市中心医院

肿瘤一区，副主任医师

广东省抗癌协会放疗专业委员会青年委员

广东省临床医学会鼻咽癌精准治疗学会委员

广东省抗癌协会癌症康复与姑息性治疗专业委员会委员

广东省医学教育协会肿瘤学专业委员

广东省临床医学会真实世界研究专委会委员

广东省医用耗材管理学会临床创新转化专业委员会委员

研究背景

随着放疗技术和药物的发展，局晚期鼻咽癌病人经放疗和化疗综合治疗后5年的生存率已达到80%以上，但对于T4或N3的病人，目前在“中心法则”治疗模式下，仍然容易复发或者远处转移，预后仍然较差，目前常规3个疗程的新辅助化疗可能并不能取得满意的疗效。

RATIONALE-309（NCT0392498）研究显示替雷利珠单抗联合GP组ORR提升了14.2%（55.3% vs 69.5%）；CRR提升了2.4倍(16% vs 6.8%），替雷利珠单抗在晚期鼻咽癌显示良好的缩肿瘤疗效^[1]。并且免疫治疗区别于传统治疗，IO单药治疗研究显示部分患者表现出延迟反应，且随着治疗时间延长，肿瘤可能进一步退缩。4个疗程替雷利珠单抗联合GP方案化疗可能既可以利用免疫治疗延迟反应的特点增加整体疗效，而且通过增加治疗周期以降低肿瘤负荷，同时不影响放疗时机。因此本研究拟探索4个疗程替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗高危局晚期鼻咽癌病人，以增加高危型局晚期鼻咽癌病人的生存获益。

研究设计

该研究为前瞻性、单臂、II期临床研究，研究共纳入疾病分期为IVa期（T4或N3）局部晚期初治鼻咽癌患者，接受替雷利珠单抗联合吉西他滨和顺铂4个疗程的新辅助治疗，在完成新辅助治疗后接受同步放化疗。

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主要研究终点：新辅助治疗后的影像学CRR，次要研究终点：新辅助治疗后ORR、同步放化疗后ORR、1年和2年无疾病生存（DFS）率、1年和2年OS率以及耐受性。本研究应用Simon二阶段法进行样本量的计算。

研究结果

从2022年2月~2022年6月，共入组25例受试者，其中可评估病人为24例，1例患者治疗期间因发生急性腮腺炎退出。截止至2022年9月15日，中位随访时间为124.5天。

1.基线特征

可评估病人的中位年龄为49岁，男性占62.5%。只有T4或N3疾病分期的患者均占29.2%，T4N3M0的患者占41.6%，因此入组患者的疾病分期较晚期；所有病人均取病理组织检测TC PD-L1表达，其中75%的患者TC≥1%，16.7%患者的TC<1%，2例患者无法检测。

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2.疗效结果

12例患者新辅助治疗后达到完全缓解（CR），CRR达到50%，11例患者达到部分缓解（PR），1例患者达到疾病状态稳定（SD），新辅助治疗后总体ORR为95.8%。PD-L1阳性患者（TC≥1%）与PD-L1阴性（TC<1%）患者的ORR分别为94.4%和100%，不论PD-L1表达状态，新辅助治疗疗效明显。截止至数据报道，由于部分患者当时仍在接受调强放疗治疗，因此暂未报道放疗后的ORR以及长期疗效结果，有待后续随访和报道。

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3.安全性评价

52%患者发生3-4级治疗期间不良反应（TEAE），主要包括血小板减少（20%）、低钾血症（12%）、贫血（12%）、恶心（12%）和呕吐（8%）等，主要免疫治疗相关不良（irAE）反应包括甲减、甲亢、皮疹和瘙痒，均为1-2级，总体发生率为72%，暂未发生3级以上免疫相关不良反应。

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研究结论

4个疗程替雷利珠单抗联合化疗在高危局晚期鼻咽癌中展现出可观的有效性和良好的安全性，不影响后续放疗，长期随访仍在进行中。

研究者解读与展望

局部晚期鼻咽癌尤其是T4/N3高危型局晚期鼻咽癌仍然是目前鼻咽癌治疗的瓶颈，因此针对高危患者在标准放化疗的基础上联合新的治疗方法进一步增加疗效显得尤为重要。替雷利珠单抗是一款创新型PD-1抑制剂，其Fc段经过改造后更大限度减少了抗体依赖的细胞吞噬作用，减少了对于效应T细胞的消耗。RATIONALE-309（NCT0392498）研究是一项双盲、随机、III期研究。与安慰剂联合GP组相比，替雷利珠单抗联合GP组无进展生存期（PFS）显著延长（中位PFS：7.4个月 vs 9.6个月），HR值为0.50 (0.37, 0.68)， PFS2同样显著延长（中位PFS：NR vs 13.9个月），HR值为0.38 (0.25, 0.58)，总生存期（OS）显示延长趋势，HR值为0.60(0.35, 1.01)^[1]。在今年的ASCO大会上，已有研究报道替雷利珠单抗联合GP方案新辅助治疗局部晚期鼻咽癌（Ⅲ-Ⅳa期）的早期疗效数据，CRR可达到41.3%，充分验证了免疫联合化疗的协同杀伤肿瘤的作用^[2]。本研究针对Ⅳa期高危型鼻咽癌病人，设计了4个疗程替雷利珠单抗联合GP化疗的新辅助治疗，CR率达到50%，ORR为95.8%；无论PD-L1表达状态，大部分病人仍然获得了较好的肿瘤缓解，不良反应可控可管理，同时所有病人新辅助治疗后并未发生进展或放疗延期^[3]。足够的治疗周期不仅为免疫治疗提供了起效时间，可控的不良反应也为足够的治疗强度提供了安全性依据。

4个疗程替雷利珠单抗联合化疗在高危局晚期鼻咽癌中展现出可观的有效性和良好的安全性，研究结果为高危局部晚期鼻咽癌新辅助免疫治疗的探索提供了新思路，研究会继续随访以确定CR的获益是否可转化为DFS与OS的延长，期待长期生存结果，造福更多患者。未来以免疫为基石的进阶治疗研究，以及更精准免疫治疗人群的探索，有望为鼻咽癌的临床决策提供更多治疗选择，实现更多患者的“全面获益”。

本材料目的在于传递医药前沿信息、研究进展和科学信息交流，非广告用途，亦不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本材料仅供医疗卫生专业人士参考，内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。

参考文献：

[1]Li Zhang, et al. Journal of Clinical Oncology 2022 40:36_suppl, 384950-384950

[2]Qiu-Yan Chen, et al. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 6068-6068

[3]Qinhua Zhang, et al. Annals of Oncology (2022) 16 (suppl_1): 100104-100104. 10.1016/iotech/iotech100104. 2022 ESMO IO 153P.

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