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成果名称：人间质干细胞多组学分析显示，细胞衰老通过下调PD-L1改变免疫调节活性
发表期刊：《自然·通讯》[Nature Communications，IF（2022）：16.6]
通讯作者：张磊、韦俊、张晓敏
第一作者：高聿琛、池颖、陈云飞、王文天
主要作者单位：中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）
该研究揭示了细胞衰老导致的T细胞程序性死亡受体-配体基因（PD-L1）表达下调是造成间充质干细胞（MSCs）免疫抑制能力下降的重要机制，为临床应用中MSCs的制备和选择提供理论指导。
MSCs是一种具有强大免疫调节能力的成体干细胞，MSCs作为细胞治疗产品，被广泛应用于自身免疫性疾病的辅助治疗。然而MSCs与传统药物不同，其生产制备过程中复杂的工序导致其免疫调节效力易受多种操作因素影响，难以保持稳定统一，为其在自身免疫性疾病临床治疗的普及与规范化应用造成了困难。
细胞衰老是指细胞内部积累损伤后出现的不可逆性细胞周期停滞，在MSCs制备过程中，组织供者的年龄差异及不同的培养代次等因素，会导致不同批次的MSCs存在细胞衰老程度上的差异，进而导致其免疫调节能力不一致。因此，精确解析细胞衰老调控MSCs免疫调节功能的机制，对优化MSCs的制备及其临床治疗效果具有重要指导意义。
本研究揭示了细胞衰老导致的T细胞程序性死亡受体-配体基因（PD-L1）表达下调是造成MSCs免疫抑制能力下降的重要机制，为临床应用中MSCs的制备和选择提供理论指导。
该研究首先对成年人及围产期组织来源的MSCs进行了单细胞转录组分析，发现体外扩增的MSCs内部存在细胞衰老程度不同的细胞亚群，DNA损伤与错误折叠蛋白质的累积是造成其衰老的两个主要机制。与年轻供者来源的MSCs相比，高年龄供者来源的MSCs衰老程度更高，表现为细胞增殖与免疫抑制能力下降。进一步分析证实，PD-L1的表达下调是导致衰老MSCs免疫抑制能力下降的重要分子机制。
此外，单细胞转录组与蛋白组学数据的联合分析发现，转录因子GATA2的表达可能对MSCs年轻状态的维持具有重要作用，且对ChIP-seq数据分析提示，GATA2的转录因子结合位点富集于PD-L1基因的启动子区。随后的功能实验证实，衰老MSCs中GATA2的表达降低下调了PD-L1的表达水平，导致衰老MSCs对T细胞的免疫抑制能力下降，说明GATA2在调控MSCs的衰老过程中起重要作用。
综上，该研究阐明了细胞衰老导致MSCs免疫调节功能下降的重要分子机制，提示围产期来源的、高表达PD-L1分子的年轻MSCs在治疗T细胞过度激活导致的自身免疫性疾病中具有潜在优势。
中国医学科学院血液病医院血液学研究所党委副书记、国家血液系统疾病临床研究中心副主任、血液与健康全国重点实验室副主任、天津市暨中国医学科学院血液病基因治疗研究重点实验室主任、天津市血液与再生医学学会理事长、 Global Medical Genetics主编，先后获得了“国家科技创新领军人才‘万人计划’” 、“国家卫生健康委突出贡献中青年专家”、 “天津市‘津门医学英才’” 、“中国医学科学院‘协和学者’特聘教授 ”等称号。
中国医学科学院北京协和医学院准聘长聘系列助理教授，博士生导师。2008年本科毕业于南开大学生命科学学院。2013年于南开大学生命科学学院毕业，获生物化学与分子生物学博士学位。2013年至2021年在美国St. Jude Children’s Research Hospital免疫系进行博士后研究。现任中国细胞生物学学会免疫细胞生物学分会工作委员会委员、中国免疫学会青年工作委员会常务委员和中国生理学会血液生理学专委会委员。主持国家自然科学基金专项重点项目及海外引进人才项目。
中国医学科学院血液病医院血栓止血诊疗中心成立于1986年，团队现有17名临床及基础研究人员，其中高级职称人员9名，博士研究生导师2名，硕士研究生导师3名，拥有国家级和省部级人才称号5余名，开放床位50余张。中心主要收治来自全国各地的遗传性和后天获得性血小板以及凝血因子等性出血及血栓性疾病患者，在该类疾病的临床及基础研究做出系列研究成果，近年来在N Engl J Med、Lancet Hematol、Cell Stem Cell、Blood等国际专业期刊发表SCI论文80余篇（其中IF>10论文20余篇），多次荣获国家科技进步奖二等奖、天津市科技进步特等奖、天津市科技进步奖一等奖等奖项。作为世界血友病联盟的国家成员单位（中国）的执行部门、中国血友病诊疗中心协作网的组长单位、国家血友病病例信息管理中心的依托单位，累计登记血友病患者近5万例，推动实现了我国血友病从按需治疗到预防治疗的跨越式进步，为我国血友病开展流行病学调查作出奠基性贡献，同时推动了血友病基因治疗在中国的开展，为治愈血友病带来希望。
团队主要研究方向为应用系统免疫学的研究手段（CRISPR体内功能基因筛选、单细胞组学、单细胞CRISPR体内功能基因鉴定）解析生理及病理状态下T细胞命运决定与功能特化的分子调控网络及干预策略，探究免疫耐受和免疫应答建立和重构的新理论与新策略。研究成果在Nature（2019，2021a，2021b），Nature Immunology（2016），Nature Communications（2023），Biomaterials（2012），Journal of Immunology（2013，2014）等杂志上发表。
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