作者：王碧芸

【主题词】 乳腺肿瘤/药物疗法; 人表皮生长因子受体-2

【Subject words】 Breast neoplasms/drug therapy; Human epidermal growth factor receptor 2; Herceptin

       转移性乳腺癌是一种慢性疾病, 化疗和(或)内分泌治疗为目前主要控制疾病进展的方法, 但仍有部分患者疾病发展快, 预后差, 对化疗及三苯氧胺抗拒, 缺乏有效治疗手段。 近来, 通过对乳腺癌的生物学特性进一步了解, 发现编码生长因子受体的原癌基因HER-2 在肿瘤发生发展中起重要作用。Genentech 公司开发的针对 HER-2 的抗体—Herceptin, 现已通过美国 FDA 批准上市, 可用于乳腺癌的临床治疗。

       一、HER-2 简介

       HER-2(human epidermal growth factor receptor2, HER-2)是相对分子量为 185 000 的跨膜糖蛋白(p185HER-2)^{[ 1]} 。 该受体属表皮生长因子受体家族成员之一, 具酪氨酸激酶活性, 在羧基端有自身磷酸化位点, 在细胞内信号传导中发挥重要作用。它是由位于人染色体 17q21 的 HER-2 基因编码的产物。HER-2 基因扩增能导致HER-2 受体蛋白的过度表达, 而过多表达的受体可使细胞高速分裂、复制, 繁殖迅速。 实验证实,大鼠单克隆抗体(MAb4D5)能阻断人乳腺癌细胞过度表达HER-2 受体。但在长期应用于人类时, 由于免疫反应占优势, 人体会产生中和性抗体, 阻碍了其在人体中的应用。 现人们利用基因工程技术把MAb4D5 序列插入人类免疫球蛋白G1(IgG1)构架中, 制成了人源化单克隆抗体Herceptin。

       二、HER-2 的检测方法

       晚期乳腺癌中大约有 20%～ 30%的病例存在 HER-2 过度表达, 这部分患者预后差, 倾向于早期复发, 生存期短, 且易对化疗及三苯氧胺抗拒。 可见 HER-2 过度表达对乳腺癌患者有重要的预后意义。

       目前测定HER-2 状态的方法有:免疫组化(IHC)、荧光原位杂交(FISH)、酶 联免疫分析(EIA)、酶联 免疫吸附分 析(ELISA)、聚合酶链反应(PCR)及其他用于研究的测试方法,包括Western 、Northern 和Southern 印迹法, 其中最常用的方法是 ELISA、FISH 和 IHC 法。 ELISA 主要用于检测乳腺癌患者血清或新鲜组织中的 p185 总蛋白, 该方法敏感, 简单, 安全,费用低, 但仅适用于新鲜标 本, 不适于 用石蜡包埋组织。IHC、FISH 是美国推荐的 2 种用于 Herceptin 治疗的检测方法^{[ 2]}, 适用于石蜡包埋组织, 临床工作及临床科研中最常用的检测手段。FISH 法适用于检测分裂细胞的核型、染色体数目等, 阳性为细胞核内出现淡绿色荧光点。 此方法优点是能客观地、定量地测定 HER-2 扩增, 具有高度敏感及可重复性。缺点是该方法价格昂贵, 分析结果时计数繁琐, 操作复杂, 且需要荧光显微镜。 IHC 法为较常用的一种方法。 阳性为细胞膜上出现棕黄色颗粒。 此方法优点是简便易行, 价格便宜 , 分析结果时计数方法容易掌握, 适用于常规福尔马林固定的石蜡包埋组织, 便于回顾性研究。 缺点是结果易因选用的抗体不同、观察者不同而产生差异 。

       三、Herceptin 的临床前期研究

       1.动物实验:临床前期研究表明, Herceptin 剂量为 0 .1 ～1 mg/ kg 时, 对裸鼠体内人乳腺癌BT474 移植肿瘤有明显的抑制作用。动物实验 1 mg/kg , 每周 2 次的剂量取得了最大的抑瘤效果, 相当于人体 2 mg/ kg 每周 1 次的剂量效果^{[ 3]} 。体外研究表明, Herceptin 与多种抗癌药物有协同作用。与顺铂联合, 可提高杀伤肿瘤作用 2 个对数级。 小鼠移植实验中, 与紫杉醇、阿霉素联合可明显提高抑瘤率^{[ 4]}。亦可增强泰索帝、噻替派、足叶乙甙、氨甲喋呤、长春花碱的抗肿瘤作用。 这些体外研究为临床应用奠定了基础。

       2.作用机制:Herceptin 的主要作用机制可能包括以下几点:(1)Herceptin 与 HER-2 受体结合, 抑制细胞生长信号传递通路 ;(2)加速 HER-2 受体降解, 使 HER-2 受体表达下调, 抑制乳腺癌细胞的生长 ;(3)在 人 外周 单核 细胞 存 在时,Herceptin 对人肿瘤细胞株亦可介导抗体依赖的细胞毒作用(ADCC), 杀伤靶细胞;(4)抑制血管内皮生长因子的生成, 阻断肿瘤内血管组织的生长^{[ 4]} 。

       四、Herceptin 单药治疗的研究

       一系列Ⅰ 、Ⅱ 期临床试验均证明, Herceptin 是一种治疗晚期乳腺癌安全及有效的药物。 但因其抗肿瘤活性并非是直接通 过细胞毒性所介导, 因此单药有效率不高, 约为12 %～ 24%。在一项Ⅱ期临床试验中^{[ 5]}, Herceptin 单药作为二、三线治疗, 用于晚期乳腺癌患者。 入组的 222 例患者均为接受过1 种或 2 种化疗方案无效、 IHC 检测肿瘤细胞膜染色达(++)～ (+++)者。 Herceptin 首剂 4 mg/kg , 继而 2 mg/ kg , 每周用药, 直至疾病进展。 试验结果显示, 222 例患者总有效率为 15%, 其中 8 例完全缓解(CR), 26 例部分缓解(PR), 中位缓解期为9 .1 个月;中位生存期为 13 个月;中位疾病进展时间(TTP)为 3.1 个月;中位治疗失败时间(TTF)为 2 .4 个月。缓解者的 TTF 是 11 个月, 而这些患者原来的化疗TTF 是 5.4个月。154 例患者完成了生活质量(QOL)问卷调查 , 结果显示, Herceptin 能显著改QOL。 

       另一项临床试验验证了该药作为一线治疗的价值^{[ 6]} 。入组 113 例患者均为乳腺癌发生转移后未接受化疗者, IHC检测HER-2 为(++)～ (+++)。 试验结果显示, 总有效率为23 %, 其中 16 例 CR, 20 例 PR, 9 例患者稳定(SD)>6 个月, 故 31%的患者从中获益。 进一步分析发现, 在 HER-2(+++)的患者及先前接受过干细胞移植的患者中, 有效率较高, 分别为 31 %和 38%。

       五、Herceptin 与化疗联合应用研究

       由于Herceptin 单药疗效有限, 故对其与传统化疗药物的联合应用进行了研究, 如与阿霉素、紫杉醇的联合, 亦有报道与诺维本、长春碱类药物、铂类药物、激素类药物的联合等。一项重要的Ⅲ期临床联合试验验证了 Herceptin 联合阿霉素、紫杉醇较单用化疗疗效有明显提高^{[ 7]} 。 入组 469 例患者均为乳腺癌已发生转移且未接受化疗者, IHC 检测 HER-2 为(++)～ (+++)。 入组患者接受阿霉素(60mg/m²)或表阿霉素(75 mg/m²)及环磷酰胺(600 mg/m²)作为一线化疗, 若辅助化疗已用过蒽环类药物, 则用泰素(175 mg/m², 3 h 滴注)治疗, 每 3 周一个疗程, 共 6 疗程。 蒽环类、泰素两组各半数同时接受Herceptin 治疗(首次剂量 4 mg/ kg , 以后每周 2 mg/kg)。

       469 例中, Herceptin 联合蒽环类化疗组 143 例(30%), 单用蒽环类化疗组 138 例(29%), Herceptin 联合泰素化疗组 92例(20%), 单用泰素化疗组 96 例(20 %)。 各组的年龄、一般状况、先前治疗情况、HER-2(++或+++)及转移部位情况等均衡可比。 泰素治疗组中淋巴结阳性平均数较高, 无病间隔期较短。 治疗结果显示, Herceptin 联合化疗组的 TTP 7.4个月, 显著 高于单 用化疗 组的 4.6 个月(P =0.000 1)。Herceptin 联合化疗组与单用化疗组比较, 有效率分别为 50 %和32 %(P <0 .000 1), 缓解期分别为 9 .1 个月和 6 .1 个月(P =0 .000 2)。 1998 年, ASCO 会议公布了该组平均随访 14个月的 1 年生存率资料^{[ 8]}, 加用 Herceptin 后的 1 年生存率为79 %, 仅接受化疗者为 68 %, 这相当于将 1 年生存率提高了16 %(P =0 .008)。1999 年, ASCO 会议公布了该组中位生存期资料^{[ 9]}, 469 例中的 451 例(96 %)平均随访 29 个月时, 单用化疗与Herceptin 联合化疗的中位生存期分别为 20.3 个月和25 .4 个月, Kaplan-Meier 分析显示, 中位生存期上升约 25 %(P =0.025)。

       此项临床试验结果表明, 与单纯化疗相比, Herceptin 与阿霉素、环磷酰胺或紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌, 可明显提高疗效。

       六、毒副反应

       Herceptin 的常见副作用与其他单克隆抗体相似, 主要为输液相关症状, 包括寒战、发热、肿瘤部位疼痛、呕吐、头痛、背痛和头晕等, 多在首次用药后发生。 醋氨酚、苯海拉明、静脉皮质激素或中止 Herceptin 输注, 可有效控制上述症状, 不推荐预防性用药。

       单药临床试验中, 其他的不良反应有:虚弱、胸痛、腹痛、感冒样症状、食欲不振、恶心、呕吐、便秘、腹泻、咳嗽加重、呼吸困难、咽炎、鼻炎、鼻窦炎、周围性水肿、皮肤瘙痒、皮疹、骨痛、肌肉痛、感觉异常等。

       Herceptin 联合化疗使化疗中的一些轻中度不良反应加重, 但严重不良反应的总发生率并未见增高。 最明显的不良反应为心功能不全, 多见于与蒽环类联合用药者, 绝大多数发生于阿霉素累积量≥360mg/m² 患者中。 发生Ⅲ ～ Ⅳ度心功能不全者较少, 并且多数患者通过治疗症状好转。 另有一项心脏毒性统计显示, Herceptin 单药心功能不全发生率为4 %, 联合蒽环类为 27 %, 联合泰素为 12 %,而单用蒽环类心功能不全发生率为 7%, 单用泰素为 1%^{[ 10]} 。

       综上所述, Herceptin 对 HER-2 过度表达的转移性乳腺癌, 无论单药或联合化疗, 均取得了良好疗效。 其毒副反应小, 患者耐受性好, 已成为靶向性治疗的成功范例。

参 考 文 献

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7 Baselga J.Clini cal trials of Herceptin (trastuzumab).Eur J Cancer ,

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8 Slamon D , Leyland-Jones B, Shak S , et al.Addition of herceptin

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overexpressing metastatic breast cancer (HER2 +/ MBC )markedly

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III trial.Proc Am Soc Clin Oncol, 1998 , 17:98a.

9 Norton L, Slamon D, Leyland-Jones B , et al.Overall survival (OS)

advantage to simultaneous chemotherapy (CRx)plus the humanized antiHER2 monoclonal antibody Herceptin (H ) in HER2-overexpressing

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10 Gianni L .Tolerability in patients receiving trastuzumab with or without

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