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作者：复旦大学附属华山医院 于欢
2025年睡眠医学领域又有显著突破，研究覆盖1型发作性睡病（NT1） 、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、睡眠相关运动障碍[不宁腿综合征（RLS）/周期性肢体运动障碍（PLMD）]等疾病的新型治疗方案与指南更新，并发现快速眼动睡眠行为障碍（RBD）相关的神经退行性疾病早期影像学生物标志物。
在临床睡眠医学方面，新型失眠药物、OSA治疗药物领域有重大进展，数字技术与人工智能（AI）赋能，进一步提升OSA诊断效率。这些进展，强化了分子机制与临床神经病学的转化关联，推动睡眠医学从“描述性疾病分类”向“机制导向诊疗” 的转型，睡眠诊治手段多样化趋势进一步明显，同时也明确了全球可及性、指标标准化等待解决的挑战。
1. NT1：首个“机制特异性”治疗药物问世
NT1的核心病理机制是食欲素系统功能缺陷，既往治疗以对症缓解为主（如中枢兴奋剂等）。2025年，Oveporexton (TAK-861)的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，首次实现机制替代层面的突破。
药物机制：选择性食欲素2型受体（OX2R）激动剂，直接提升食欲素系统功能（区别于既往“非特异性兴奋”机制）。
临床试验结果1：与安慰剂相比，用药患者在觉醒度提升、思睡症状改善、猝倒发作频率降低三方面均有显著获益，且安全性良好（无严重不良反应报告）。
临床意义：全球首个针对NT1病理机制的药物，打破传统对症治疗范式，为中枢起源的思睡障碍的机制导向治疗提供新模版。
Izawa团队通过动物实验证实，选择性激活黑色素浓缩激素（MCH）神经元中的OX2R，可重建生理性觉醒通路，并调节代谢-睡眠关联网络——这一发现为Oveporexton的临床疗效提供了分子机制依据。
该研究结果同时提示食欲素药理学或可扩展至更广泛的临床领域：一方面，通过开发调控Gq/Gi平衡的药物，有望在改善发作性睡病症状的同时，避免代谢副作用；另一方面：OX2R在MCH神经元中的抑制效应可改善胰岛素敏感性，为 2型糖尿病等代谢疾病提供新干预靶点2。
OX2R在MCH神经元的不同分子亚群中均有表达
食欲素B可在MCH神经元中诱导兴奋性和抑制性两种反应
MCH神经元中OX2R失活会损害雌性小鼠的快速眼动睡眠（REM睡眠）
MCH神经元中OX2R失活会损害雌性小鼠的胰岛素敏感性
2. OSA：药物治疗突破与经典疗法证据强化
OSA的核心病理是通气控制不稳定+上气道塌陷，既往依赖正压通气（PAP）治疗。2025年研究首次验证机制驱动药物的有效性，并进一步巩固PAP的临床价值。
药物机制：碳酸酐酶抑制剂直接靶向OSA的“通气控制不稳定”的病理环节（而非单纯改善上气道张力）。
Ⅱ期临床试验结果（多中心、随机双盲）：呈现剂量依赖性疗效。高剂量组患者的呼吸暂停低通气指数（AHI）降低 38%、缺氧负荷降低42%、日间嗜睡量表评分（ESS）降低 2.5分，且表现出良好的耐受性。安全性角度：不良事件以轻度、间歇性感觉异常为主，无严重安全性风险；200 mg组获益风险比最优，300 mg组可考虑用于200 mg控制不佳的患者3。
临床意义：开启OSA机制导向药物治疗时代，为约30%无法耐受PAP的患者提供新选择。
超过100万参与者的大规模Meta分析证实，长期使用PAP治疗可使OSA患者的全因死亡率降低37%、心血管死亡率降低55%；且治疗效果存在剂量效应，即每晚PAP使用时长越长，获益越显著，每晚使用≥4小时获益更优。
该结果进一步确立PAP作为OSA一线基石疗法的地位，为卫生政策优先配置PAP设备提供循证依据4。
复旦大学附属华山医院睡眠中心和复旦大学信息科学与工程学院电子工程系合作，联合开发了AIX系统，AHI预测准确率达92%~96%，严重性分级准确率74%~81%。该系统可在多种监测设备 (包括单导联血氧仪) 上运行，解决资源有限地区诊断难题，提供透明可解释的决策过程，增强临床医生信任。
意义：AI技术使睡眠呼吸暂停筛查可及性大大提高，有望将诊断率从目前10%~30%提升至80%以上，降低下游心血管代谢疾病的发病风险5。
2025年美国睡眠医学会（AASM）发布的新版指南6，结合分子机制研究，推动RLS/PLMD的治疗向个性化、 biomarker导向转型。
治疗方案 | 既往地位 | 2025年指南地位 | 变更原因 |
一线 | 二线 | 高风险引发症状加重，即RLS病情恶化、症状提前、受累范围扩大以及发作频率增加等。 | |
铁补充治疗 | 二线 | 一线 | 铁缺乏是RLS核心危险因素，补充后可改善60%患者症状（尤其血清铁蛋白<75 μg/L人群） |
α2-δ- 配体（如加巴喷丁依那卡比） | 二线 | 一线） | 疗效稳定，且症状加重风险极低（<5%） |
肯定点：指南的方法学严谨性与证据合成完整性（纳入近10年300多项随机对照试验）。
待解决缺口：① 儿科患者适用性数据不足（目前90%的证据来自成人）；② 未评估不同地区的成本效益（如α2-δ-配体在低收入国家的可及性）；③ 铁代谢指标（铁蛋白、转铁蛋白饱和度）的诊断阈值未统一（不同实验室参考范围差异达 20%）7。
孤立性RBD（iRBD）是帕金森病等突触核蛋白病的重要前驱期表现（约80%的iRBD患者10年内可转化为突触核蛋白病）。2025年研究首次发现可预测转化的影像学生物标志物。
检测指标：① 定量磁化率成像（QSM）：测量中脑与苍白球的铁含量；② 弥散张量成像-血管周围间隙指数（DTI-ALPS）：评估类淋巴系统的血管周围间隙清除功能。
研究结果：iRBD患者的中脑/苍白球铁含量显著高于健康对照，且DTI-ALPS指数显著降低（提示清除功能受损）；两者联合使用可使区分iRBD与健康人的准确率达89%，并能预测转化风险（铁含量越高、ALPS指数越低，转化为突触核蛋白病的概率越高）10。
Lee与Kovacs的综述指出，iRBD的神经退行性过程源于铁介导的氧化应激与类淋巴系统清除障碍双重损伤。铁蓄积引发α-突触核蛋白错误折叠，而清除障碍导致异常蛋白堆积，最终触发突触核蛋白病11。
临床意义：该成像标志物可作为突触核蛋白病临床前期的早期筛查工具，为帕金森病等疾病的预防性干预（如抗氧化、改善类淋巴功能）提供时间窗口。
（1）治疗可及性失衡：新型药物（如Oveporexton、Sultiame）与成像技术（QSM、DTI-ALPS）在中低收入国家的普及率不足10%。
（2）指标标准化缺失：铁代谢指标（铁蛋白、转铁蛋白饱和度）的实验室参考范围未统一，导致RLS诊断与治疗评估存在差异。
（3）特殊人群证据不足：儿童、老年、合并多基础病患者的临床试验数据匮乏（如OSA药物在儿童中的安全性未验证）。
（4）生物标志物临床转化滞后：RBD相关成像标志物尚未纳入突触核蛋白病筛查指南，需更多前瞻性研究验证。
（1）学科转型：整合分子机制研究与药物研发，推动睡眠医学从对症治疗向精准预防转型（如基于铁代谢biomarker的RLS分层治疗）。
（2）国际协作：依托国际国内睡眠协会，建立全球睡眠研究数据库，统一指标标准（如铁代谢阈值），并推动新型疗法的普及性。
（3）跨领域融合：深化睡眠-代谢-神经退行性疾病的交叉研究，探索改善睡眠对预防帕金森病、糖尿病等疾病的潜在价值。
2025年睡眠研究的核心突破在于，转化关联的强化从发作性睡病的机制特异性药物到OSA的药物-器械联合治疗，再到RBD的神经退行性预警标志物，均实现了从分子机制到临床应用的闭环。尽管仍存在全球可及性、指标标准化等挑战，但这些进展已确立睡眠研究在神经科学中的核心地位，为未来通过调控睡眠预防多系统疾病奠定基础。
1. Dauvilliers Y, Plazzi G, Mignot E, et al. Oveporexton, an oral orexin receptor 2-selective agonist, in narcolepsy type 1. N Engl J Med 2025; 392: 1905–16.
2. Izawa S, Fusca D, Jiang H, et al. Orexin/hypocretin receptor 2 signaling in MCH neurons regulates REM sleep and insulin sensitivity. Cell Rep 2025; 44: 115277.
3. Randerath W, Grote L, Stenlöf K, et al, and the FLOW study investigators. Sultiame once per day in obstructive sleep apnoea (FLOW): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding, phase 2 trial. Lancet 2025; 406: 1983–92.
4. Benjafield AV, Pepin JL, Cistulli PA, et al, and the medXcloud Group. Positive airway pressure therapy and all-cause and cardiovascular mortality in （people with obstructive sleep apnoea: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials and confounderadjusted, non-randomised controlled studies. Lancet Respir Med 2025; 13: 403–13.
5. Hu S, Liu J, Wang Y, et al. Transparent artificial intelligence-enabled interpretable and interactive sleep apnea assessment across flexible monitoring scenarios. Nat Commun. 2025;16(1):7548.
6. Winkelman JW, Berkowski JA, DelRosso LM, et al. Treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med 2025; 21: 137–52.
7. Ferri R, Inoue Y, Manconi M, Silber MH, Trenkwalder C, Kushida CA. Partial endorsement of “Treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline” by the World Sleep Society. Sleep Med 2025; 134: 106734.
8. Mogavero MP, Fowowe M, Sanni A, et al. Evidence of involvement of the calcitonin gene-related peptide in restless legs syndrome. Mov Disord 2025; 40: 1148–59.
9. Mogavero MP, Marchese G, Ventola GM, et al. Exploring the role of ferroptosis in the pathophysiology and circadian regulation of restless legs syndrome. Biomolecules 2025; 15: 15.
10. Ayral V, Pastor-Bernier A, Daneault V, et al, and the ICEBERG Study Group. Association of DTI-ALPS glymphatic index with differential phenoconversion in isolated REM sleep behavior disorder: a multi-cohort MRI study. Neurology 2025; 105: e214042.
11. Lee S, Kovacs GG. The irony of iron: the element with diverse influence on neurodegenerative diseases. Int J Mol Sci 2024; 25: 25.
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