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张静教授：吸入抗菌药物在支气管扩张症中的突破与研发考量

2026-10-14 作者：论坛报小璐资讯

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支气管扩张症（支扩症）是一种以气道永久性扩张和反复感染为特征的慢性呼吸系统疾病。感染是驱动支扩症疾病进展的关键因素，尤其是铜绿假单胞菌（PA）等下呼吸道高负荷细菌感染，严重影响患者预后。因此，局部抗感染治疗在支扩症管理中具有重要地位。然而，传统静脉抗菌药物直接雾化存在气道刺激大、局部浓度不足等问题，而国际上针对成人支扩症的吸入专用抗菌药物研发在过去十余年间屡屡受挫。复旦大学附属中山医院张静教授围绕吸入抗菌药物在支扩症中的研发突破与临床考量进行了深度分享。

支扩症吸入抗菌药物的研发困局与终点突破

支扩症的发病机制较为明确，即气道黏液清除异常导致反复细菌感染，进而引发气道壁破坏和结构改变。因此，清除局部细菌负荷是合理的治疗思路。然而，2014年至2024年间，国际上针对非囊性纤维化（Non-CF）成人支扩症的吸入抗菌药物（如氨曲南、环丙沙星、多黏菌素等）研发多以失败告终。

张静教授指出，以往研发失败的重要原因之一在于临床试验终点的选择。既往国际多中心研究多将“减少急性加重”作为主要终点。但支扩症的病理特征不仅是细菌感染，还伴随强烈的中性粒细胞炎症反应。即使吸入抗菌药物有效降低了细菌负荷，若炎症反应持续或停药后细菌反弹，仅以“急性加重”单一维度很难在统计学上体现出显著差异。

在此背景下，由我国学者牵头开展的妥布霉素吸入溶液Ⅲ期临床研究（TORNASOL研究）取得了关键进展。该研究纳入357例伴PA感染的支扩症患者，首创了“双研究终点”：即治疗28天后痰培养PA负荷的下降，以及支气管扩张生活质量呼吸症状维度（QOL-B-RSS）评分的改善。结果显示，雾化妥布霉素吸入溶液组的PA负荷较基线显著下降（2.50 log CFU/ml，P<0.001），且QOL-B-RSS评分显著改善（8.48分，P<0.001）。这一结果不仅证实了妥布霉素吸入溶液在降低细菌负荷方面的有效性，也体现了其在改善患者主观症状上的临床获益。

图1 妥布霉素吸入溶液支扩症Ⅲ期临床试验研究结果

药代动力学与药械一体化的底层逻辑

吸入抗菌药物的有效性不仅依赖于药物本身的抗菌活性，更取决于其在呼吸道局部的药代动力学/药效动力学（PK/PD）特性。药物必须在感染部位达到足够浓度，并滞留一定时间。

张静教授强调，不同药物的黏膜吸收特性决定了其吸入剂型的研发方向。妥布霉素和两性霉素B等药物在黏膜表面几乎不被全身吸收，能够自然滞留于下呼吸道，同时避免了全身系统性不良反应，适合作为吸入制剂。相反，左氧氟沙星、利福平等高渗透性药物若直接以注射液形式雾化，会迅速穿透上皮细胞进入血液循环，无法在气道内维持有效杀菌浓度。此类药物必须进行特殊剂型改造（如制备为脂质体、阳离子金属复合物或高分子微球控释载体）以实现局部缓释。

此外，“药械一体”是吸入治疗的核心。为确保药物精准递送至周边气道和肺组织，气溶胶微粒的空气动力学直径需控制在1~5微米。在临床应用及试验设计中，振动筛孔雾化器（Mesh）因微粒大小均匀、肺内沉积率高（可达起始剂量的40%~60%）常作为首选。但需注意药物性状与装置的匹配，例如混悬液中的固体颗粒可能堵塞振动筛孔，在机械通气患者中可能导致呼吸机环路气道峰压急剧升高，从而引发严重不良事件。因此，在进入Ⅲ期临床试验前，必须确定最终商业化的给药装置，并针对性设置相关参数。

安全性考量与耐药风险管理

吸入抗菌药物的安全性主要涉及气道刺激性和全身不良反应。专用的吸入制剂需满足无菌、无防腐剂、无致热源的要求，且pH值需控制在4.0~8.0，渗透压在150~1200 mOsm/L之间。例如，静脉用氨曲南对气道刺激较大，而改良为赖氨酸盐的吸入制剂后，其呼吸道耐受性显著提升。

针对长程吸入治疗不可避免的细菌耐药问题，张静教授指出，长期暴露于抗菌药物压力下，下呼吸道菌群可能发生耐药演变。研究提示，长期吸入氨曲南、环丙沙星、妥布霉素等药物后均有耐药性增加的报道，且呈时间依赖性。为平衡杀菌效果与耐药风险，临床及研发中常采用“间歇或轮换用药策略”（如用药28天，停药28天），以减少耐药菌的产生。同时，改良药物递送系统以减少环境暴露，也是降低耐药风险的有效途径。

图2 吸入药物-作用部位-起效流程图

临床试验设计的关键细节与跨学科挑战

吸入抗菌药物的研发是一项跨学科的系统工程。张静教授总结了临床试验设计中需重点关注的4个维度。

临床药理学与剂量探索
需明确递送剂量与有效剂量之间的关系，不能无限制增加剂量，需考虑药物载体容量及雾化时间的临床可行性。
受试者选择与人群分层
需充分考虑支扩症患者的异质性，明确基础肺功能限制，以及试验干预是针对慢性期还是急性加重期。
终点指标的选择
需认识到微生物学改善与临床获益（肺功能、临床症状、急性加重）之间可能存在不一致性，选择能被监管机构认可且具临床意义的复合终点。
安全性监测
需针对性监测气道反应性、全身不良反应及耐药性变化。

支气管扩张症合并慢性感染的治疗一直面临无专用靶向吸入药物的困境。张静教授系统梳理了吸入抗菌药物从理论基础到临床试验的演进历程。TORNASOL研究的成功为国产吸入抗菌药物的研发提供了宝贵经验，证明了合理的终点设计、精准的药械匹配以及严谨的PK/PD评估是突破研发瓶颈的关键。未来，随着药物递送技术的优化和临床证据的不断积累，吸入抗菌药物有望为支扩症患者的局部抗感染治疗提供更加规范、安全、有效的个体化方案。

中国医学论坛报社今日呼吸整理

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