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近年来，随着生活水平的提高，结直肠癌的发病率也日益增高。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN2020）显示，全球新发结直肠癌（CRC）病例数中男性患者107万，女性患者87万。其中，2020年结直肠癌在中国新发病例数有56万，位列中国恶性肿瘤第二位。口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的问世为结直肠癌患者带来新的治疗选择，开启了结直肠癌精准治疗新时代，抗血管生成治疗等靶向药物的应用或更能体现精准治疗在临床治疗中的实践情况。
本报特别采访了四川大学华西医院毕锋教授，对应用瑞戈非尼治疗晚期CRC的临床实践重点进行深度解读，本文整理访谈内容如下，以飨读者。
请结合您丰富的临床经验，我们应如何积极管理转移性结直肠癌（mCRC）患者治疗的不良反应，提升肿瘤治疗依从性？
毕锋教授：近二、三十年CRC的治疗发生了突飞猛进的巨大变革，新药的出现给晚期CRC的治疗带来了较大的创新。瑞戈非尼作为一种多靶点多激酶抑制剂，已是目前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的CRC三线治疗方案之一。CONCUR试验在mCRC的亚洲人群中评估了瑞戈非尼的临床疗效，为瑞戈非尼在mCRC患者中的安全性和有效性提供了有力证据。在CONCUR试验中，相比于安慰剂组，瑞戈非尼组患者的总生存期（OS）显著延长（风险比=0.55，单侧P=0.0002），这意味着mCRC患者的死亡风险降低45%。通过试验结果我们得出，瑞戈非尼作为晚期CRC三线治疗药物之一，改善了mCRC患者OS。另据日本一项瑞戈非尼的上市后监测（PMS）研究显示，mCRC患者的OS与早期手足综合征（HFSR）有关，与初始剂量无关。在临床工作中，也会看到应用瑞戈非尼早期出现手足皮肤反应的mCRC患者，疗效更好且OS更长。
管理瑞戈非尼的不良反应首先要了解不良反应的特点。瑞戈非尼不良反应主要出现在第一个治疗周期，因此我们管理的重点应该放在服药初期。目前对于瑞戈非尼不良反应的临床管理有四大原则，即告知、预防、监测和管理。我们应在患者服药前告知患者瑞戈非尼可能出现的不良反应，并建议患者出现任何不良反应，及时告知医护人员，以确保及时监测和管理。同时指导患者采取有助于HFSR预防和减少的措施，如避免使用刺激性洗手液、保持手足清洁、避免干燥、适当保暖等，将手足皮肤损伤降到最低。在患者应用瑞戈非尼期间，临床医生应在治疗8周内密切监测（1-2周/次）不良反应，患者的血药浓度趋于稳定后可调整监测频率（4周/次）。
不良反应的管理对治疗必不可少，早期发现、早期对症处理是关键。科学的不良反应管理可提高患者对药物的耐受性、有助于提高患者的治疗疗效、提升患者的生存质量。瑞戈非尼的注册临床试验推荐的剂量是160 mg起始，目前越来越多的临床实践以及真实世界研究数据显示120 mg起始剂量似乎更能兼顾疗效与耐受性，请您结合实际临床使用过程的感受，谈谈中国CRC患者对于瑞戈非尼治疗的最佳耐受剂量是多少？
毕锋教授：瑞戈非尼是一种多靶点细胞内激酶小分子抑制剂。肿瘤患者的血管与正常人群的血管存在一定差异，瑞戈非尼可作用于VEGFR1-3和TIE-2靶点，进而抑制肿瘤血管生成。但无论是肿瘤患者的血管还是正常人群的血管，其血管壁均是由血管内皮细胞组成，两者差异相对较小，这可能导致瑞戈非尼的“有效剂量”与“有毒剂量”之间同样差异较小，我们则需要通过临床实践，找到一个“平衡点”，以达到兼顾疗效和耐受性的效果，为患者带来更多的获益。
在临床实践中应用瑞戈非尼治疗晚期mCRC患者，以160 mg为起始剂量，大部分mCRC患者耐受性较差，出现手足皮肤反应等原因终止治疗，在一定程度上降低了患者对抗疾病的信心及治疗效果。
基于此，一项随机开放性Ⅱ期临床研究（ReDOS研究），对比了mCRC患者进行标准剂量（A组：160 mg/天）治疗和剂量递增（B组：第一周80 mg/天；第二周120 mg/天；第三周最高160 mg/天）治疗的安全性和有效性。结果提示，相比标准剂量，剂量递增组显示出更优的安全性。临床中也常以80 mg为起始剂量，应用1-2周后调整到120 mg，患者耐受性较好。中国真实世界研究显示，经标准治疗失败的晚期结直肠癌患者，应用瑞戈非尼治疗中位OS长达11个月，其中120 mg剂量组中位OS长达16.7个月，可能提示了中国人群与欧美人群存在一定差异，我们应选择更适合中国患者的用药剂量。
化疗可能贯穿CRC的一、二线治疗，但长期化疗或化疗再挑战可能带来许多问题，请结合您丰富的临床诊疗经验，分享一下在CRC患者的后线治疗中，治疗的首要目标是什么？此外，在家治疗模式是否会提升此类患者的生存质量？能否为延长OS起到积极作用?
毕锋教授：由于静脉化疗需要行深静脉穿刺，患者每个月需要到医院做深静脉护理一次，增加了患者以及家属的负担。瑞戈非尼作为口服靶向药物，避免了传统静脉化疗所产生的困扰，可采用Chemo-break治疗模式为患者降低诊疗负担。mCRC患者在一线、二线的治疗期间，已经接受了化疗甚至化疗联合靶向治疗，在后续的三线治疗中，患者的耐受性下降。在此期间治疗目标已经不再是消除肿瘤，而是减缓肿瘤生长速度，做好生存时间和生活质量的平衡。
口服靶向药物所带来的高血压、蛋白尿、HFSR及腹泻等不良反应相对传统化疗更易于管理，如HFSR可用中药膏或中草药煎成汤剂、腹泻可服用止泻药等，以减轻化疗带来的相关不良反应、改善患者生存质量。此外，口服靶向药物对年龄、体力的要求较传统化疗低，为更多无法耐受传统化疗的晚期mCRC患者带来了希望。同时，mCRC患者三线治疗应用口服靶向药物后，大部分仍然可以在后线继续接受化疗。
瑞戈非尼作为指南推荐的标准三线治疗方案之一，自2012年美国食品和药物管理局（FDA）批准瑞戈非尼应用于治疗mCRC患者，2017年瑞戈非尼在mCRC、胃肠间质瘤、肝癌二线的三大适应证陆续在中国获批，直至2018年成功列入全国医保报销目录。瑞戈非尼成功为mCRC患者降低了经济负担、带来了生存的希望。
综上，瑞戈非尼用于mCRC患者的三线治疗，兼顾了耐受性与可及性，让更多中国mCRC者有机会接受治疗，为肿瘤患者保驾护航。
（本文由四川大学华西医院毕锋教授审校）
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